免疫型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)食管癌患者術(shù)后免疫功能和生活質(zhì)量的影響

張思文

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院胸外科,遼寧 沈陽(yáng) 110004)

食管癌是一種較為常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]，手術(shù)切除是常用的治療方法之一[2]，由于患者術(shù)后短期內(nèi)無(wú)法進(jìn)食，術(shù)后常常需要輔以腸外或者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[3-4]。近些年在其他疾病中的研究顯示，與腸外營(yíng)養(yǎng)比較，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)有助于降低患者院內(nèi)感染率、提高患者免疫力、保護(hù)胃腸道黏膜屏障等眾多功能[5]。且由于食管癌患者術(shù)后禁食時(shí)間較長(zhǎng)，因此腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在食管癌患者術(shù)后的價(jià)值越來(lái)越得到重視。2014年我國(guó)學(xué)者官禹等研究顯示，與腸外營(yíng)養(yǎng)相比，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)患者術(shù)后排氣時(shí)間、排便時(shí)間和平均住院時(shí)間顯著縮短，術(shù)后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)和免疫功能顯著改善[6]。最近研究顯示食管癌患者可存在一定的免疫抑制[7]，癌癥患者免疫抑制主要表現(xiàn)為T(mén)h1/Th2細(xì)胞免疫功能向Th2漂移，而組織微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的免疫耐受，與腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等息息相關(guān)[8-9]。免疫型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在對(duì)患者進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的同時(shí)，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)改善患者免疫功能，可能在食管癌術(shù)后患者中具有重要的臨床意義。但目前相關(guān)研究較為缺乏。本研究探討了免疫型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)食管癌患者術(shù)后免疫功能和生活質(zhì)量的影響，具有一定的臨床意義和創(chuàng)新性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料自2014年1月至2016年1月，前瞻性收集中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院收治的食管癌患者80例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)食管癌(所有食管癌患者均經(jīng)過(guò)術(shù)中病理確診)；(2)年齡大于等于18歲且小于等于65歲；(3)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)肝腎等臟器功能不全；(3)既往重大心腦血管疾病史；(4)甲狀腺功能不全；(5)免疫系統(tǒng)疾??；(6)血液系統(tǒng)疾??；(7)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。?8)急性或慢性感染期；(9)研究期間不配合、放棄、轉(zhuǎn)院或隨訪期間失訪。本研究中所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究通過(guò)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究期間，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入患者80例，所有患者均擇期行食管癌切除術(shù)。術(shù)后將患者按照完全隨機(jī)數(shù)字表法，分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例。兩組患者性別、年齡、組織類(lèi)型、食管病變長(zhǎng)度和臨床TNM分期等一般資料比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.2治療方法所有患者入院后，完善相關(guān)檢查，如有手術(shù)適應(yīng)證無(wú)手術(shù)禁忌證，則擇期行“食管癌切除術(shù)”，術(shù)后所有患者均給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持、鎮(zhèn)痛、補(bǔ)液、抗感染等對(duì)癥支持治療。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持方案：(1)觀察組：術(shù)后第1天仍只給予腸外營(yíng)養(yǎng)，術(shù)后第2天開(kāi)始經(jīng)術(shù)中放置的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，目標(biāo)營(yíng)養(yǎng)支持水平為35 kcal·kg-1，從20 mL·h-1開(kāi)始，逐日增加5 mL·h-1至目標(biāo)水平，如患者有腹瀉、腹痛、腹脹等不適癥狀，則適當(dāng)減量。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)試劑為立適康(西安立邦臨床營(yíng)養(yǎng)公司，批號(hào)20141245)+谷氨酰胺(成都力思特制藥股份有限公司，批號(hào)201407AD)。使用至術(shù)后第14天。(2)對(duì)照組：不給予谷氨酰胺，其余腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持方案同觀察組。

1.3觀察指標(biāo)主要觀察指標(biāo)為兩組患者CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、白蛋白、C反應(yīng)蛋白、吻合口瘺、切口部位感染、出血、腹瀉、腹脹、腹痛、住院時(shí)間和健康相關(guān)的生存質(zhì)量評(píng)分(SF-36)。

1.4數(shù)據(jù)測(cè)定(1)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞：抽取靜脈血5 mL，留存在乙二胺四乙酸二鈉試管中，加入單克隆抗體后室溫下避光反應(yīng)30 min后立刻進(jìn)行流式細(xì)胞儀檢測(cè)(Epics XL型流式細(xì)胞儀，美國(guó)Beckman coulter公司)。(2)健康相關(guān)的生存質(zhì)量評(píng)分(SF-36)：總分為100分，得分越高，表明患者生存質(zhì)量越高[10]。

表1 兩組患者一般資料比較

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究中所有數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件完成，P<0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有的檢驗(yàn)均是雙側(cè)檢驗(yàn)。兩組患者白蛋白、球蛋白等計(jì)量資料之間的差異采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；兩組患者吻合口瘺、切口部位感染等計(jì)數(shù)資料之間的差異采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1兩組患者免疫功能比較兩組患者術(shù)后第1天CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞比例均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(25.85±2.21)%比(25.08±2.09)%,P=0.111]和[(29.18±3.44)%比(28.75±3.41)%,P=0.576]。與對(duì)照組比較，觀察組患者術(shù)后第7天和第14天CD4+T細(xì)胞比例顯著增高[(27.74±2.65)%比(25.29±2.74)%,P<0.001和(27.95±2.715)%比(25.52±2.47)%,P<0.001]；第7天和第14天CD8+T細(xì)胞比例顯著增高[(30.85±2.79)%比(28.44±2.69)%,P<0.001和(30.91±3.79)%比(29.07±3.64)%,P=0.030]。

2.2兩組患者白蛋白和C反應(yīng)蛋白水平比較兩組患者術(shù)后第1天和第14天白蛋白均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者術(shù)前C反應(yīng)蛋白差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(18.58±5.39)mg·L-1比(19.12±6.24)mg·L-1,P=0.617]。與對(duì)照組比較，觀察組患者術(shù)后第14天C反應(yīng)蛋白顯著降低[(7.37±2.85)mg·L-1比(11.57±4.85)mg·L-1,P<0.001]。見(jiàn)表2。

2.3兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較兩組患者術(shù)后切口部位感染、腹瀉、腹脹和腹痛等均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均無(wú)患者發(fā)生吻合口瘺和出血。見(jiàn)表3。

2.4兩組患者住院時(shí)間和健康相關(guān)的生存質(zhì)量比較與對(duì)照組比較，觀察組患者住院時(shí)間顯著縮短[(21.73±3.26)d比(24.38±4.28)d,P=0.002]；術(shù)后第14天健康相關(guān)的生存質(zhì)量評(píng)分顯著增高[(79.57±8.57)分比(74.38±7.12)分,P=0.035]。

3 討論

癌癥患者常常伴有一定程度的免疫抑制，2015年學(xué)者Kiyomi等[9]研究顯示乳腺癌組織中Th1/Th2/Th17細(xì)胞因子與腫瘤分期有關(guān)。2011年Krohn等[11]研究同樣顯示乳腺癌患者可存在Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡，手術(shù)切口原發(fā)腫瘤后有助于促進(jìn)細(xì)胞免疫向Th1細(xì)胞免疫漂移。2014年HONG等[7]研究顯示食管癌患者放化療后存在免疫抑制，主要表現(xiàn)為T(mén)h1/Th2平衡功能失調(diào)，使用熱溫療法有助于改善患者免疫功能。鑒于免疫功能在機(jī)體抗腫瘤細(xì)胞中的重要性，探討免疫型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)食管癌患者術(shù)后免疫功能的影響具有十分重要的臨床意義。目前相關(guān)研究較為缺乏，因此本研究具有一定的創(chuàng)新性和臨床意義。本研究顯示與普通的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相比，免疫型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)顯示提高了患者CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞水平。CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞分別是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。在白介素-2的介導(dǎo)下，CD4+T細(xì)胞可以分化為T(mén)h0，并進(jìn)一步分化為T(mén)h1和Th2細(xì)胞，分別介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫[12-14]。CD8+T細(xì)胞可以分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，細(xì)胞毒性T細(xì)胞是機(jī)體殺滅腫瘤細(xì)胞的主要細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受的主要機(jī)制是通過(guò)降低腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞水平，進(jìn)而減少免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。提高CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞水平有助于增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。在其他腫瘤患者中的研究尚顯示免疫抑制程度與臨床預(yù)后相關(guān)[15]。但本研究未對(duì)兩組患者臨床預(yù)后進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤，這是本研究的主要不足。另外，本研究顯示免疫型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)顯著降低了患者術(shù)后C反應(yīng)蛋白水平，顯示其有助于降低患者術(shù)后體內(nèi)炎性反應(yīng)，促進(jìn)患者快速康復(fù)，并改善患者生活質(zhì)量。

表2 兩組患者白蛋白和C反應(yīng)蛋白水平比較

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較/例(%)

本研究中所采用的免疫型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是在普通腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中加入谷氨酰胺，其是淋巴細(xì)胞分泌、增殖和維持其正常功能的必須成分，因此可以作為免疫調(diào)節(jié)劑。谷氨酰胺還可以增加腫瘤壞死因子、白介素-1等炎性因子，從而提高患者體內(nèi)抵抗力，發(fā)揮抗腫瘤作用。提供外源性谷氨酰胺可明顯增加危重病人的淋巴細(xì)胞總數(shù)、T淋巴細(xì)胞和循環(huán)中CD4/CD8的比率，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。2016年我國(guó)學(xué)者章露文等[16]研究同樣顯示在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中加入谷氨酰胺有助于提高患者IL-6水平，但該研究觀察指標(biāo)較少，僅僅觀察了兩組患者IgM、CD4+T細(xì)胞、IL-6和谷氨酰胺水平，相比較而言，本研究系統(tǒng)性地觀察了兩組患者免疫功能、炎性反應(yīng)、并發(fā)癥、生活質(zhì)量等指標(biāo)，更具臨床意義。

[1] GHARAI L,VERMA V,DENNISTONENNISTON KA,et al.Radiation therapy and cardiac death in long-term survivors of esophageal cancer:An analysis of the surveillance,epidemiology,and end result database[J].PLoS One,2016,11(7):e0158916.DOI:10.1371/journal.pone.0158916.

[2] WU SG,XIE WH,ZHANG ZQ,et al.Surgery combined with radiotherapy improved survival in metastatic esophageal cancer in a surveillance epidemiology and end results population-based study[J].Sci Rep,2016,6(2):28280-28288.

[3] MIYATA H,YANO M,YASUDA T,et al.Randomized study of the clinical effects of ω-3 fatty acid-containing enteral nutrition support during neoadjuvant chemotherapy on chemotherapy-related toxicity in patients with esophageal cancer[J].Nutrition,2017,33:204-210.

[4] TAKESUE T,TAKEUCHI H,OGURA M,et al.Erratum to:A prospective randomized trial of enteral nutrition after thoracoscopic esophagectomy for esophageal cancer[J].Ann Surg Oncol,2016,23(12):1074-1082.

[5] PENG L,WU LG,LI B,et al.Early enteral nutrition improves intestinal immune barrier in a rat model of severe acute pancreatitis[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2016,23(11):681-687.

[6] 官禹.食管癌患者術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)臨床效果分析[J].局解手術(shù)學(xué)雜志,2014,23(3):247-250.

[7] HONG M,JIANG Z,ZHOU YF.Effects of thermotherapy on Th1/Th2 cells in esophageal cancer patients treated with radiotherapy[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(5):2359-2362.

[8] NUNEZ C,LOZADA-REQUENA I,YSMODES T,et al.Immunomodulation of Uncaria tomentosa over dendritic cells,il-12 and profile TH1/TH2/TH17 in breast cancer[J].Rev Peru Med Exp Salud Publica,2015,32(4):643-651.

[9] KIYOMI A,MAKITA M,OZEKI T,et al.Characterization and clinical implication of Th1/Th2/Th17 cytokines produced from three-dimensionally cultured tumor tissues resected from breast cancer patients[J].Transl Oncol,2015,8(4):318-326.

[10] ANTIPOVA EI,SHIBKOVA DZ.[Evaluation of the life quality of specialists in the social work with the use of the SF-36 Questionnaire][J].Gig Sanit,2016,95(4):369-375.

[11] KROHN M,LISTING M,TJAHJONO G,et al.Depression,mood,stress,and Th1/Th2 immune balance in primary breast cancer patients undergoing classical massage therapy[J].Support Care Cancer,2011,19(9):1303-1311.

[12] HIRAHARA K,NAKAYAMA T.CD4+T-cell subsets in inflammatory diseases:beyond the Th1/Th2 paradigm[J].Int Immunol,2016,28(4):163-171.

[13] JANKOVIC D,FENG CG.CD4(+) T cell differentiation in infection:Amendments to the Th1/Th2 axiom[J].Front Immunol,2015,6(4):198-206.

[14] PEREZ-MAZLIAH D,LANGHORNE J.CD4 T-cell subsets in malaria:TH1/TH2 revisited[J].Front Immunol,2014,5(3):671-679.

[15] PAWAR VK,PANCHAL SB,SINGH Y,et al.Immunotherapeutic vitamin E nanoemulsion synergies the antiproliferative activity of paclitaxel in breast cancer cells via modulating Th1 and Th2 immune response[J].J Control Release,2014,196(12):295-306.

[16] 章露文,黃娟,張晴,等.免疫型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑對(duì)食管癌患者術(shù)后影響的探討[J].醫(yī)藥論壇雜志,2016,37(3):8-9.