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    育齡婦女葉酸代謝相關基因多態(tài)性分布研究

    2018-06-07 01:48:36李曉娜高秀葉孫茗趙雪杰高航運呂毅
    安徽醫(yī)藥 2018年6期

    李曉娜,高秀葉,孫茗,趙雪杰,高航運,呂毅

    (河南大學附屬鄭州頤和醫(yī)院檢驗醫(yī)學中心,河南 鄭州 450047)

    研究證實孕婦機體葉酸水平不足是導致出生缺陷的主要原因,葉酸缺乏一般由補充不足和利用能力差兩方面因素引起;遺傳因素會影響葉酸的利用能力,如葉酸相關代謝基因功能異常,即便按正常量補充葉酸,也會造成機體葉酸水平不足。個體遺傳因素不同會導致機體對葉酸代謝能力的差異,利用基因檢測技術篩查出葉酸利用能力差的高風險人群,依據檢測結果合理補充葉酸,可大大降低神經管缺陷的發(fā)病風險,另外也可降低孕婦貧血、妊娠高血壓、早期流產、早產等的發(fā)生風險[1-5]。

    亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)和甲硫氨酸合成酶還原酶(methionine synthase reductase,MTRR)是葉酸代謝過程中的關鍵酶。MTHFR和MTRR基因存在多種基因多態(tài)性位點,MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G位點是最常見的突變位點。這些基因多態(tài)性會影響編碼酶的活性,導致血清中葉酸、維生素B12水平降低,同型半胱氨酸升高[2]。本研究旨在通過分析育齡期婦女MTHFR基因C677T、A1298C和MTRR基因A66G 位點多態(tài)性位點分布狀況,篩查出葉酸利用能力差的高風險人群,為其合理增補葉酸提供科學依據。

    1 資料與方法

    1.1一般資料依據患者知情同意及河南大學附屬鄭州頤和醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準,選擇2015年8月至2016年8月在河南大學附屬鄭州頤和醫(yī)院婦科門診進行葉酸利用能力基因檢測的育齡婦女作為研究對象,納入標準為同意靜脈血采集的人群,排除非鄭州人群及DNA抽提不符合要求者,共計144例,年齡范圍19~42歲,年齡(27.1±5.2)歲。

    1.2實驗方法

    1.2.1DNA提取 采用乙二胺四乙酸鹽(Ethylenediaminetetraacetic acidm,EDTA)抗凝管抽取受試者3 mL靜脈血,用北京天根公司基因組DNA試劑盒提取DNA,TE(Tris-EDTA)緩沖液溶解,調節(jié)DNA濃度100 μg·μL-1。

    1.2.2PCR擴增 MTHFR C677T的引物(北京六合華大基因科技有限公司):正向引物FP:5-CCCCAAAGCAGAGGACTCTCTCTG-3;反向引物RP:5-CGAGGACGGTGCGGTGAGAGT-3;MTHFRA1298C的引物(華大科技):正向引物FP:5-GCACGTCCCTCTGTCAGGAGTGTG-3;反向引物RP:5-TTGCCATGTCCACAGCATGGAG-3;MTRR A66G的引物(華大科技):正向引物FP:5-CATGCCTTGAAGTGATGAGGAGGC-3;反向引物RP:5-ACTTGTTCTCACCCTGTG-3;反應體系含純水8.5 μL,Ex Taq酶12.5 μL,正向引物1 μL,反向引物1 μL,DNA模板2 μL,總反應體系25 μL。反應條件為:94 ℃ 5 min,94 ℃ 30 s,62 ℃ 30 s,72 ℃ 60 s,共35個循環(huán),72 ℃ 5 min后4 ℃保存。

    1.2.3對PCR產物進行Sanger測序 將測序結果與標準序列比對(北京六合華大基因科技有限公司)。

    2 結果

    2.1Sanger測序結果分析PCR產物經Sanger測序后,通過峰圖比對可清晰的區(qū)分出該樣本攜帶的不同基因型:野生純合、雜合、突變純合。經過數據綜合,每個樣本在MTHFR基因 C677T、A1298C和MTRR 基因A66G位點的分析數據均被獲得。各種突變參見圖1~3。

    圖1 部分樣品MTHFR基因C677T結果

    圖2 部分樣品MTHFR基因A1298C結果

    圖3 部分樣品MTRR基因A66G結果

    2.2MTHFRC677T、A1298C和MTRRA66G基因多態(tài)性分布統(tǒng)計144例正常育齡婦女MTHFR基因 C677T、A1298C位點的基因型分布發(fā)現,MTHFR基因C677T位點在育齡婦女中的多態(tài)性,野生純合(CC)、雜合(CT)、純合突變(TT)基因型頻率分別為21.5%、40.3%、38.2%,C/T等位基因型頻率為42.0%、58.0%;MTHFR基因A1298C位點在育齡婦女中的多態(tài)性,野生純合(AA)、雜合(AC)、純合突變(CC)基因型的頻率分別為75.0%、22.2%、2.8%;A/C等位基因型頻率為86.0%、14.0%;進一步分析發(fā)現677CT與1298AC復合突變有23例;分析144例育齡婦女MTRR A66G位點基因多態(tài)性,AA、AG、GG基因型頻率分別為63.2%、31.3%、5.6%。A、G等位基因型頻率為78.0%、22.0%。

    假設每個位點相對獨立,依據中國疾病預防控制中心葉酸利用能力的研究得出的結論,我們對MTHFR基因 C677T、A1298C、MTRR A66G三個位點進行綜合風險評定,根據檢測結果把個體葉酸利用能力的風險分為未發(fā)現風險、低度風險、中度風險和高度風險,指導個體實現個性化補充葉酸。

    3 討論

    基因的多態(tài)性在人類基因組中非常普遍,在某些情況下,基因多態(tài)性會導致蛋白質產物的生物活性發(fā)生改變。遺傳變異(多態(tài)性)在人類基因組中十分普遍,在某些情況下,可能導致蛋白質產物的生物活性改變。當MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G位點發(fā)生突變,可能導致血清中葉酸、維生素B12水平的降低,及同型半胱氨酸升高等一系列改變[6]。葉酸缺乏會影響母嬰健康,早期可能引起自然流產,孕中晚期引起孕婦胎盤早剝、巨幼細胞性貧血、妊娠期高血壓等的發(fā)生風險,我國婦幼保健中心建議備孕婦女孕前3個月開始服用增補400 μg葉酸,增補到孕3個月一般繼續(xù)增補,但隨著胎兒生長發(fā)育,母體的血容量、乳房、胎盤的發(fā)育使得葉酸的需要量大增,如孕婦同時伴有葉酸相關代謝基因的突變,更易造成葉酸不足[7-8];孕婦體內葉酸含量不足胎兒則有發(fā)生神經管畸形、唐氏綜合征、唇腭裂、先心病的可能[1]。

    本研究通過對育齡婦女進行MTHFR基因和MTRR基因多態(tài)性分析,發(fā)現MTHFR C677T位點CC、CT、TT基因型頻率分別為21.5%、40.3%、38.2%。TT型所占比例與已知的山東濰坊41.82%[9]接近,高于西安、廣西地區(qū)TT基因型頻率(分別為19.9%、15.7%)[10-11];我們認為,采樣人群不同、研究地區(qū)不同都可能造成研究結果的差異。研究發(fā)現[12],攜帶677TT純合子基因型時其體內MTHFR酶活性僅為45%,1298AC雜合子基因型其體內MTHFR酶活性為68%,而(677CT+1298AC)復合雜合子基因型個體MTHFR酶活性為41%。677CT和677TT變異基因型發(fā)生較高人群的血清葉酸濃度會顯著降低,同型半胱氨酸水平會升高,這些改變與巨幼細胞性貧血密切相關[13-16]。

    綜上所述,通過葉酸代謝相關基因多態(tài)性檢測提示有部分育齡期婦女存在葉酸代謝障礙,加之妊娠3個月后不再增補葉酸,容易造成葉酸缺乏。對 MTHFR基因、MTRR基因相關位點的檢測,可直接評估個體的葉酸利用能力,實現個性化增補葉酸,使體內葉酸維持在適宜水平,為今后開展優(yōu)生優(yōu)育保健工作提供比較有價值的醫(yī)學遺傳學方面的參考依據。

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