劉杰娜,張建國(guó),郭寶良,陳晰,于璽文,王卓眾,柳林
(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 乳腺外科,黑龍江 哈爾濱150081)
乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)資料表明,歐美國(guó)家乳腺癌已經(jīng)成為威脅女性生命健康的頭號(hào)殺手。雖然目前我國(guó)乳腺癌發(fā)病率與西方相比相對(duì)較低,但近年來(lái)以每年3%的速度遞增,增速較快[1]。2015年我國(guó)乳腺癌新發(fā)人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)女性新發(fā)腫瘤的15%,為268 600人,居女性惡性腫瘤首位,而病死數(shù)達(dá)69 500人[2]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)作為乳腺癌的治療策略現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床,是局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌的規(guī)范療法:第一,可使腫瘤降期以利于手術(shù),變不可手術(shù)為可手術(shù)乳腺癌;第二,對(duì)于腫瘤較大且有保乳意愿的患者可提高保乳率;第三,是評(píng)估腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物敏感性的有效手段[3-4]。但約3%的患者在NAC過(guò)程中可能出現(xiàn)病情進(jìn)展,甚至喪失手術(shù)機(jī)會(huì)[5]。文獻(xiàn)[6-9]證實(shí),接受NAC的乳腺癌患者,若能達(dá)到病理學(xué)完全緩解(pathological complete response,pCR),則預(yù)示較好的遠(yuǎn)期效果。傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)、腫瘤形態(tài)等并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAC療效。因此,臨床上需要一個(gè)敏感性和特異性高的指標(biāo)來(lái)評(píng)估和預(yù)測(cè)NAC療效。
Ki-67是可通過(guò)病理學(xué)免疫組化方法進(jìn)行測(cè)定的腫瘤指標(biāo),是除G0期外,可在細(xì)胞增殖的各個(gè)階段進(jìn)行表達(dá)的核蛋白,代表腫瘤細(xì)胞的增殖速度。研究[10-13]表明,Ki-67表達(dá)水平可能與乳腺癌NAC療效及預(yù)后存在一定的相關(guān)性。pCR是NAC的主要病理觀測(cè)指標(biāo),pCR的定義有兩種:⑴ 一般是指乳腺原發(fā)灶中找不到惡性腫瘤的組織學(xué)證據(jù),或僅存在原位癌成分;⑵ 嚴(yán)格意義上是指乳腺原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)均達(dá)到pCR[14]。本研究中pCR的定義采用第一種標(biāo)準(zhǔn),病理標(biāo)本由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科2名病理科醫(yī)師獨(dú)立盲目閱片完成,通過(guò)分析行NAC患者的臨床病理資料,探討Ki-67水平和PR表達(dá)情況對(duì)NAC療效(pCR)的預(yù)測(cè)價(jià)值。
選擇2011年11月—2015年11月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺外科收治的行NAC且臨床病理資料較為完整的乳腺癌患者261例。納入標(biāo)準(zhǔn):化療前經(jīng)粗針穿刺取得病理和免疫組化結(jié)果,病理類型均為浸潤(rùn)性癌;根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[15],臨床分期為II~I(xiàn)II期可進(jìn)行NAC的患者;美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分為0~2分。排除標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;NAC前曾進(jìn)行其他抗腫瘤治療;NAC前有器官移植病史或其他影響重要器官功能障礙的重大疾病史。所有患者的臨床一般資料包括腫瘤的臨床大小、淋巴結(jié)狀態(tài),治療方案,受體狀態(tài)均記錄相對(duì)完整。入組患者基本情況:平均年齡(49.2±9.4)歲;病理類型:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌251例,浸潤(rùn)性小葉癌10例;手術(shù)方式:乳腺癌改良根治術(shù)241例,保留乳房的乳腺癌切除術(shù)20例。
術(shù)前NAC方案:TEC(多西他賽75 mg/m2+表柔比星60 mg/m2,d1+環(huán)磷酰胺500 mg/m2,第1天),TE(多西他賽75mg/m2+表柔比星75 mg/m2,第1天)和TCH方案[多西他賽75 mg/m2+卡鉑血藥濃度設(shè)為曲線下面積(AUC)6,第1天,曲妥珠單抗首劑8 mg/kg,第1天,隨后6 mg/kg 21 d],所有化療方案每21天為1個(gè)療程。 患者術(shù)前均接受了≥4個(gè)療程的NAC。術(shù)前未完成全部NAC療程的患者,術(shù)后繼續(xù)完成剩余化療療程,后續(xù)治療方案包括放療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等均按照美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2)指南進(jìn)行[16]。
采 用免疫組化SP法測(cè)定雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、Ki-67表達(dá)及表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2)狀態(tài)。所有檢測(cè)標(biāo)本均用中性甲醛固定,石蠟包埋,4 μm連續(xù)切片,實(shí)驗(yàn)步驟按常規(guī)免疫組化步驟進(jìn)行,ER、PR和Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)均定為在細(xì)胞核,有彌漫性或者深淺各異的棕黃色顆粒記為陽(yáng)性,Her-2主要定為在細(xì)胞膜,在細(xì)胞膜內(nèi)發(fā)現(xiàn)棕黃色顆粒則記為陽(yáng)性,上述指標(biāo)單克隆抗體及免疫組化試劑盒均購(gòu)自上?;蚩萍加邢薰?,所有標(biāo)本切片染色后結(jié)果判定由兩位病理科醫(yī)生通過(guò)雙盲法進(jìn)行,在400倍高倍鏡下每張切片隨機(jī)選取5個(gè)代表性區(qū)域,每個(gè)高倍鏡視野計(jì)數(shù)鏡下所有腫瘤細(xì)胞,計(jì)數(shù)陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞占所有腫瘤細(xì)胞的百分比。ER、PR陽(yáng)性定義:≥1%的腫瘤細(xì)胞核著色,經(jīng)免疫組織化學(xué)檢測(cè)Her-2為(++)的患者應(yīng)進(jìn)一步做熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,F(xiàn)ISH)、顯色原位雜交(chromogenic in situ hybridization,CISH)或重復(fù)免疫組化檢測(cè)明確是否有基因擴(kuò)增。
采用SPSS 20.0(IBM,Bethesda,MD,USA)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,對(duì)部分臨床信息不明確的情況,在統(tǒng)計(jì)分析中按缺失值進(jìn)行處理。不同臨床病理因素之間pCR的比較采用χ2檢驗(yàn);采用多因素Logistic回歸分析方法分析各因素對(duì)pCR表達(dá)的影響,找出影響pCR表達(dá)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因 子;此外,采用ROC曲線下面積(AUC)評(píng)估Ki-67對(duì)NAC療效的預(yù)測(cè)價(jià)值,并通過(guò)Youden指數(shù)對(duì)最佳截?cái)嘀档拿舾行院吞禺愋赃M(jìn)行了評(píng)估,分析計(jì)算Ki-67最佳截?cái)嘀禐?0%。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
K i-6 7表達(dá)與 p C R呈正相關(guān),在所有患者中,以Ki-67為指標(biāo)的ROC曲線下面積(AUC)為0.7092(圖1A),在ER陽(yáng)性乳腺癌患者中,以Ki-67為指標(biāo)的AUC為0.7312(圖1B),提示在ER陽(yáng)性患者中,Ki-67的潛在診斷價(jià)值可能更高。采用AUC評(píng)估Ki-67對(duì)NAC療效的預(yù)測(cè)價(jià)值,并通過(guò)Youden指數(shù)對(duì)最佳截?cái)嘀档拿舾行院吞禺愋赃M(jìn)行了評(píng)估。分析計(jì)算得出本研究Ki-67預(yù)測(cè)pCR的最佳截?cái)嘀禐?0%,隨之將患者分為Ki-67高水平組(Ki-67>50%)和Ki-67低水平組(Ki-67≤50%)。
圖1 Ki-67預(yù)測(cè)pCR的ROC曲線 A:全組患者;B:ER陽(yáng)性患者Figure 1 ROC curves of Ki-67 for predicting pCR A: Whole group of patients; B: ER positive patients
本研究共261例患者入組,41例(15.7%)獲得了pCR(表1)。單因素分析中,pCR與PR、Her-2狀態(tài)、分子分型和Ki-67水平明顯有關(guān)(均P<0.05);pCR與年齡、腫瘤大小、原始腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、ER無(wú)關(guān)(均P>0.05)(表1),其中:PR陽(yáng)性患者pCR率(14.9%)明顯低于PR陰性者(18.5%);Her-2陽(yáng)性患者pCR率(23.0%)明顯高于Her-2陰性者(12.8%),Her-2陽(yáng)性患者中,未進(jìn)行曲妥珠單抗治療組pCR率(20.97%)低于進(jìn)行曲妥珠單抗治療組(33.3%);HR陽(yáng)性患者(ER和PR均陽(yáng)性)pCR率(11.0%) 明顯低于三陰性乳腺癌(TNBC)患者(21.9%);Ki-67高水平患者pCR率(32.9%)明顯高于Ki-67低水平者(8.1%)。在多因素變量Logistic回歸分析中,僅Ki-67進(jìn)入了多因素模型,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此,Ki-67表達(dá)水平是pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,Ki-67高水平患者的pCR率是Ki-67低水平的5.476倍(OR=5.476,95%CI=2.637~11.372)(表2)。
表1 NAC療效與乳腺癌患者臨床病理因素關(guān)系的單變量分析Table 1 Univariate analysis of relations of NAC efficacy with clinicopathologic factors of breast cancer patients
表2 乳腺癌患者pCR影響因素的多變量Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of Influential factors for pCR in breast cancer patients
本研究共196例ER陽(yáng)性患者入組,其中29例(14.8%)獲得了pCR(表3)。分析結(jié)果顯示,在ER陽(yáng)性患者亞組中,Ki-67高水平,PR陽(yáng)性和Her-2陽(yáng)性是pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。其中:PR陽(yáng)性患者的pCR率(10.4%)明顯低于PR陰性者(37.5%) ;Ki-67高水平患者pCR率(35.3%)明顯高于Ki-67低水平者(7.6%);Her-2陽(yáng)性患者的pCR率(27.3%)明顯高于Her-2陰性者(11.2%)。在多因素Logistic回歸分析中顯示:PR陽(yáng)性者的pCR率是PR陰性者的0.303倍(OR=0.303,95%CI=0.113~0.810);Her-2陽(yáng)性者的pCR率是Her-2陰性者的2.607倍(OR=2.607,95%CI=1.023~6.642);Ki-67高水平者pCR率是Ki-67低水平者的4.282倍(OR=4.282,95%CI=1.694~10.825)(表4)。
表3 NAC療效與ER陽(yáng)性乳腺癌患者臨床病理因素關(guān)系的單變量分析Table 3 Univariate analysis of relations of NAC efficacy with clinicopathologic factors of ER positive breast cancer patients
表4 ER陽(yáng)性乳腺癌患者pCR影響因素的多變量Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of Influential factors for pCR in ER positive breast cancer patients
乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤,極大威脅著女性的身心健康。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病,個(gè)體化治療在乳腺癌的臨床治療中具有越來(lái)越重要的意義。乳腺癌的綜合治療包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等,NAC為臨床綜合治療多種惡性疾病的重要部分,通過(guò)NAC,可以有效提高腫瘤手術(shù)完全切除率,延長(zhǎng)生存周期。NAC的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)指導(dǎo)乳腺癌的個(gè)體化治療和預(yù)測(cè)預(yù)后具有特殊重要的意義。
Ki-67是目前最常用的反應(yīng)細(xì)胞增殖狀況的標(biāo)記,與腫瘤的發(fā)生、浸潤(rùn)種植和轉(zhuǎn)移過(guò)程相關(guān),在乳腺癌中,腫瘤細(xì)胞Ki-67的表達(dá)被認(rèn)為與細(xì)胞核分級(jí),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,有絲分裂率等密切相關(guān),Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率越高,反映腫瘤細(xì)胞增殖活性強(qiáng),惡性程度高,患者預(yù)后差,NAC療效評(píng)價(jià)系統(tǒng)主要為MP系統(tǒng)、殘余腫瘤負(fù)荷等指標(biāo),但這些評(píng)價(jià)系統(tǒng)應(yīng)用于NAC后手術(shù)切除病理,而Ki-67在術(shù)前穿刺病理中即可方便獲得,探究NAC前穿刺病理Ki-67水平來(lái)預(yù)測(cè)NAC效果,對(duì)臨床有較大指導(dǎo)意義。既往文獻(xiàn)[17-21]報(bào)道,Ki-67是NAC療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,Ki-67高表達(dá)患者對(duì)化療更敏感,Ki-67高水平可能預(yù)示著預(yù)后較差。許多研究已經(jīng)對(duì)Ki-67是否可以作為乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)來(lái)進(jìn)行分析[22]。Fasching等[23]得出Ki-67截?cái)嘀刀x為>13%時(shí),Ki-67水平是PCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,Ki-67高水平被認(rèn)為是總生存(overall survival,OS)和遠(yuǎn)處無(wú)病生存(distant disease free survival,DDFS)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但遺憾的是,本研究不包括隨訪資料,因此未進(jìn)行生存分析。
關(guān)于乳腺癌NAC的經(jīng)典試驗(yàn)(NSABP B-18研究、NSABP B-27研究、EORTC 10994/BIG 1-00研究、NOAH研究)顯示NAC與術(shù)后化療的乳腺癌患者的DFS和OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但NAC能顯著提高乳腺癌患者的保乳手術(shù)率,而且亞組分析顯示:NAC獲得pCR的乳腺癌患者較未獲得pCR的患者DFS、OS得到顯著改善,提示腫瘤對(duì)NAC的反應(yīng)可以作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后的指標(biāo),然而NAC的臨床療效受到諸多因素的影響,不同患者對(duì)化療的敏感性及預(yù)后存在較大差異。在大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的pCR率從5%到29%不等,如NSABP B-18研究,NAC方案為AC(多柔比星60 mg/m2+環(huán)磷酰胺500 mg/m2,第1天),pCR率為13%,NSABP B-2 7研究,N A C方案為A C序貫T(多柔比星60 mg/m2+環(huán)磷酰胺500 mg/m2+序貫多西他賽100 mg/m2,第1天),pCR率為26%[24-25]。但NSABP B-18和NSABP B-27研究并沒(méi)有涉及乳腺癌患者的激素受體及Her-2表達(dá)情況的分析。本研究的pCR率為15.7%,與之前的研究結(jié)果類似。EORTC 10994/BIG 1-00研究說(shuō)明不同分子亞型對(duì)NAC的療效反應(yīng)不同,激素受體陽(yáng)性患者進(jìn)行NAC很難獲得pCR,而Her-2陽(yáng)性和TNBC患者可獲得更佳的pCR[25],在本研究中,三陰性乳腺癌(TNBC)患者的pCR率(21.9%)與先前研究所公布的pCR率(22%~58%)結(jié)果相近[26-27]。NOAH研究表明加用曲妥珠單抗的NAC能顯著提高Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者的pCR率[28]。本研究中,Her-2陽(yáng)性亞組pCR率(20.97%未進(jìn)行曲妥珠單抗治療組vs.33.3%進(jìn)行曲妥珠單抗治療組)與NOAH研究(19%vs.38%)[28]和其他研究[29-30]結(jié)果類似。
本研究對(duì)Ki-67的最佳截?cái)嘀颠M(jìn)行了評(píng)估。先前研究中常以Ki-67截?cái)嘀禐?4%或20%將激素受體陽(yáng)性患者被分為L(zhǎng)uminal A和Luminal B組,但該截?cái)嘀挡荒茏鳛轭A(yù)測(cè)腫瘤對(duì)NAC反應(yīng)的最佳值。本研究依據(jù)我科室NAC患者臨床病理資料及NAC療效,通過(guò)計(jì)算ROC的AUC得出Ki-67水平的最佳截?cái)嘀禐?0%。在以前的研究中,HR陽(yáng)性,TNBC和Her-2陽(yáng)性亞型組的最佳截?cái)嘀捣秶謩e為36%~40%,30%~40%和17%~20%[23]。然而,在本研究中存在許多影響pCR率的相關(guān)因素。首先,Her-2陽(yáng)性患者接受靶向治療更易獲得pCR,但由于經(jīng)濟(jì)原因,很少有患者選擇含靶向治療的NAC方案。因此,在這些患者中很難獲得關(guān)于Ki-67最佳截?cái)嘀档臏?zhǔn)確數(shù)據(jù)。其次,通常TNBC患者pCR率較高,但本研究中TNBC患者入組較少,因此在一些特定患者中,Ki-67的最佳截?cái)嘀悼赡芷x參考值。
本研究得出,Ki-67是pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,Ki-67高表達(dá)患者與pCR率高;在ER陽(yáng)性亞組中,PR陽(yáng)性患者與pCR率低,Ki-67水平和PR狀態(tài)可作為預(yù)測(cè)NAC的療效的分子指標(biāo),對(duì)于個(gè)體化NAC有一定臨床指導(dǎo)價(jià)值,但是本研究也有一些不足之處:研究類型屬于回顧性研究且入組患者人數(shù)較少,今后需開(kāi)展前瞻性、隨機(jī)和多中心研究進(jìn)一步明確Ki-67表達(dá)水平和PR表達(dá)情況對(duì)NAC療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。
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