基于SEER數(shù)據庫的甲狀腺髓樣癌預后因素分析

王俊男，閆楓尚，徐拯，熊睿，胡薇，盛湲，李恒宇

（海軍軍醫(yī)大學 1.基礎醫(yī)學院 2.科研學術處，上海 200433；海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院 3.外科規(guī)培基地 4.甲乳外科，上海 200433）

作為一種起源于甲狀腺濾泡旁細胞的惡性腫瘤[1]，甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的惡性程度較高，患者往往預后不良[2-3]。其整體發(fā)病率不到甲狀腺癌總數(shù)的3.0%～10.0%，但卻占總體甲狀腺癌病死率的13.4%[4-5]。相對于甲狀腺乳頭狀癌，MTC易出現(xiàn)淋巴結轉移和遠處轉移，預后情況難以評價[6]。SEER（surveillance epidemiology and end results）數(shù)據庫全稱為美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和結果數(shù)據庫，該數(shù)據庫詳細記錄了美國部分州縣1973年以來上百萬例患者的發(fā)病、治療、病理及預后等信息[7]。本研究提取SEER數(shù)據庫2010—2014年病理診斷為MTC的成年病例，探討不同臨床病理因素的預后預測價值，以指導臨床預后判斷和治療決策。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過SEER Stat軟件（version 8.3.4）搜集SEER數(shù)據庫中2010—2014年病理明確診斷為MTC的患者。

1.2 篩選標準

納入標準：⑴ 診斷年齡≥18歲；⑵ 確診年份為2010—2014年；⑶ 病理診斷為MTC。排除標準：⑴ 多源性腫瘤；⑵ 腫瘤類型、分化程度及分期不完整；⑶ 隨訪信息不完整；⑶ 30 d內死亡的病例。篩選收集得到具有符合標準的MTC患者共602例，采用第7版UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)對病例進行分期。

1.3 統(tǒng)計學處理

通過 SEER Stat 8.3.4軟件獲取數(shù)據庫資料，應用Excel 2016軟件對資料進行整理并通過SPSS 21.0軟件及X-tile軟件進行統(tǒng)計分析。采用Kaplan-Meier法計算生存率，生存率比較采用Log-rank法，其中對于連續(xù)性變量的分析，需通過X-tile軟件獲得最佳截斷值（Kaplan-Meier曲線法）后進行。將單因素分析有意義的變量引入Cox比例風險模型進行多因素分析，得出影響MTC預后的獨立因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 預后影響因素的單變量分析

研究所納入602例患者的中位隨訪時間為25個月，平均生存時間為（54.914±1.209）個月，1年生存率為96.9%，3年生存率為90.8%。對各臨床病理因素做單因素生存分析（Logrank檢驗）顯示：診斷年齡（χ2=33.232，P＜0.001）、性別（χ2=4.030，P＜0.045）、原發(fā)灶大?。é?=37.060，P＜0.001）、病灶數(shù)目（χ2=6.786，P=0.009）、臨床分期（χ2=116.467，P＜0.001）、原發(fā)腫瘤（χ2=72.482，P＜0.001）、區(qū)域淋巴結（χ2=14.803，P＜0.001）、遠處轉移（χ2=94.976，P＜0.001）、手術情況（χ2=80.536，P＜0.001）及檢出淋巴結陽性數(shù)（χ2=18.700，P＜0.001）與患者生存時間有關（表1）（圖1）。而人種、原發(fā)灶部位及淋巴結清掃情況與預后無關（均P＞0.05）（表1）。經檢驗，分析診斷年齡與生存時間關系的最佳截斷值為54歲和73歲（作為三分類變量分組）；原發(fā)灶大小的最佳截斷值為43 mm（作為二分類變量分組）；檢出陽性淋巴結數(shù)的最佳截斷值為1個（作為二分類變量分組）。

對于各臨床分期患者進行組內比較，發(fā)現(xiàn)I、II、III期患者間的生存情況比較并無統(tǒng)計學差異（Ivs.II：P=0.107；IIvs.III：P=0.995；Ivs.III：P=0.171）。I、II期與IVA、IVB、IVC期分別比較，前者生存情況差異優(yōu)于后者（均P＜0.05）。而III期患者生存情況與IVA期近似（P=0.099），并明顯優(yōu)于IVB期（P=0.003），IVC期（P＜0.001）。IVA期患者生存情況與IVB期近似（P=0.076），而明顯優(yōu)于IVC期（P＜0.001）。根據行全切及非全切的手術方式，將進行手術治療的590例患者 分為兩組進行比較，結果顯示全切術后與非全切術后的生存情況并無差異（χ2=0.010，P=0.920）。

2.2 預后影響因素的多變量分析

將上述單變量分析有意義的變量引入Cox比例風險模型進行多變量分析（臨床分期未引入，因與TNM因素效應重疊）。結果顯示：診斷年齡（HR=2.777，95%CI=1.800～4.285，P＜0.001）、原發(fā)腫瘤分期（HR=1.675，95%CI=1.289～2.176，P＜0.001）、及遠處轉移（HR=5.401，95%CI=2.720～10.725，P＜0.001）是影響MTC預后的獨立危險因素（表2）。

表1 影響MTC患者生存率因素的單變量分析Table 1 Univariate analysis of factors for survival rate of the MTC patients

圖1 不同臨床病理因素MTC患者的生存曲線圖 A：診斷年齡；B：性別；C：原發(fā)灶大?。籇：病灶數(shù)目（單發(fā) or 多發(fā)）；E：臨床分期；F：原發(fā)腫瘤分期；G：區(qū)域淋巴結受累；H：遠處轉移；I：手術情況；J：檢出淋巴結陽性數(shù)Figure 1 Survival curves of MTC patients with diff erent clinicopathologic factors A: Age at diagnosis; B: Gender; C: Size of primary tumor; D: Number of lesions; E: Clinical stages; F: Primary tumor stage; G: Regional lymph node involvement; H: Distant metastasis;I: Surgical procedures; J: Number of positive lymph nodes

表2 影響MTC患者生存率因素的Cox回歸分析Table 2 Multivariate Cox analysis of factors for survival rate of MTC patients

3 討 論

作為相對少見的甲狀腺癌[8]，MTC早期可以發(fā)生淋巴結侵犯及器官轉移（包括肝、肺、骨、腦等），其預后較差[9-10]。近些年來國內外報道的MTC遠期生存率差異較大，高云飛等[11]報道1、3、5年的總生存率分別是97%、95%、94%。Modigliani等[12]報道的899例5年生存率為85.7%，而部分小樣本量的研究與上述結果差異較大[6,13-14]。

上述文獻已報道MTC的預后及影響因素，但大都局限于單中心、小樣本研究。美國SEER數(shù)據庫中的病例數(shù)據具有大樣本、多中心，信息詳盡，隨訪完善等特點，利用其中病例數(shù)據，可以對某些臨床問題進行較為深入的分析。 本研究所得的MTC患者平均生存時間為（54.914±1.209）個月，1年生存率為96.9%，3年生存率為90.8%。結果與上述國外各報道結果相近，而生存情況略優(yōu)于國內相關報道，提示我國MTC的診治可能與美國等發(fā)達國家尚有部分差距。

對于影響MTC預后的因素，目前國內外的研究結果不盡相同。Dequanter等[15]認為TNM分期、淋巴結轉移及術后血清降鈣素值持續(xù)升高對MTC的預后產生重要影響。法國的一項研究[12]表明臨床分期，淋巴結轉移程度及年齡是MTC預后的獨立危險因素。國內研究[16]顯示原發(fā)灶較大、有遠處轉移、有頑固性腹瀉及有家族史的患者的生存時間明顯縮短，存活率顯著下降。

本研究結果顯示：診斷年齡、原發(fā)腫瘤分期、遠處轉移及檢出淋巴結陽性數(shù)是影響MTC預后的獨立危險因素。年齡一直都被認為是影響腫瘤預后的重要因素[17-18]。但與本研究結果不同的是，高云飛等[11,19]研究認為從病死率基線看，年齡并不影響MTC的預后。上述研究得出陰性結果的可能原因為：⑴ 對年齡進行常規(guī)分組降低了統(tǒng)計學效能，導致出現(xiàn)偏倚。根據Kaplan-Meier法探討年齡對腫瘤預后的影響，需要對年齡進行分組，然后進行高齡組和低齡組的預后比較。傳統(tǒng)方法可通過參考文獻或指南共識選取截斷值，進行常規(guī)分組，但這種方法較為主觀，且可能降低了檢驗出“差別”的機會。⑵ 樣本量較小，檢驗效能不足。上述兩項研究的樣本量分別為120例和118例。樣本量較少制約分析結果的可信程度。為解決上述問題，盡量避免偏倚，本研究納入較大的樣本量（602例），并通過X-tile軟件進行年齡的“細分”檢驗，生成曲線判斷年齡因素影響預后的最佳截斷值為54歲和73歲（作為三分類變量分組）。據此得出年齡（低危組18～53歲，中危組54～72歲，高危組≥73歲）是影響MTC預后的重要危險因素，指導臨床診療并提示進一步研究中對年齡截斷值的選擇。臨床分期和TNM具體分期與MTC的預后密切相關[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著臨床分期的增加，MTC患者的總體生存率呈逐漸降低的趨勢，但鄰近分期之間幾無差別。提示目前的分期方式基本滿足臨床的預后判斷需求，但仍需繼續(xù)改進。本研究中原發(fā)腫瘤分期和遠處轉移為影響MTC預后的獨立危險因素，而區(qū)域淋巴結受累在單因素分析中影響預后，在多因素分析中不影響預后。顯示出這兩個因素對于患者預后有著更為重要的影響。

對于MTC合理手術治療是目前首選且惟一可治愈的方法[1,22-25]。本研究對手術情況對預后的影響進行了探討，發(fā)現(xiàn)手術與否的生存率差異極大，進一步證實此觀點。對于不同手術方式進行比較，發(fā)現(xiàn)MTC全切術后與非全切術后的生存情況并無差異。這一結論一方面提示非全切術式在減少損傷的同時可能并未降低生存率，另一方面限于本研究所隨訪時間較短，生存差異可能并未完全體現(xiàn)。另外，本研究中性別、原發(fā)灶大小及病灶數(shù)目均在單因素分析中影響預后，而在多因素分析無影響。這可能與因素之間的交叉影響（原發(fā)灶大小、病灶數(shù)目與原發(fā)腫瘤有交叉）及潛在的檢驗偏倚（性別間的差異并不絕對，P值與0.05極為接近）所致。

本研究較為詳細全面地分析了不同臨床病理因素對MTC患者預后情況的影響。研究局限性在于：⑴ SEER數(shù)據庫對部分重要生化檢驗指標的情況未予以說明。降鈣素水平作為評價MTC臨床效果和預后情況的重要指標應在進一步研究中充分收集納入；⑵ 對于2010至2014年診斷的MTC病例，目前隨訪更新至2014年12月，更遠期的預后尚不能評價。對此本課題組將持續(xù)追蹤分析并更新研究。

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