甲狀腺結(jié)節(jié)患者常規(guī)行血清降鈣素檢查對早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌的臨床價(jià)值

殷德濤 ，張高朋 ，李紅強(qiáng) ，馬潤聲 ，王勇飛 ，柳楨

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 甲狀腺外科，河南 鄭州 450052；2.河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室，河南鄭州 450052）

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，相比于甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC），其惡性程度更高，更容易發(fā)生局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。MTC細(xì)胞對放射性碘治療及術(shù)后TSH抑制治療均不敏感，因此，早期診斷并接受徹底的手術(shù)治療，對提高M(jìn)TC患者的預(yù)后有重要的意義。血清降鈣素（calcitonin，Ct）是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的一種多肽類激素。多項(xiàng)研究[2-7]表明，常規(guī)行血清Ct檢測對于早期診斷MTC有重要價(jià)值。2006年，歐洲甲狀腺協(xié)會和癌癥研究網(wǎng)制訂的分化型甲狀腺癌的診療指南[8]，推薦將血清Ct檢測用于甲狀腺結(jié)節(jié)的術(shù)前評估。美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）在2015年最新修訂的《甲狀腺髓樣癌診療指南》[9]中并沒有推薦或反對將血清Ct檢測作為評估甲狀腺結(jié)節(jié)時(shí)的常規(guī)檢查項(xiàng)目。本研究的目的在于評估術(shù)前行常規(guī)血清Ct檢測，在MTC診斷中的敏感性、特異性，探討甲狀腺結(jié)節(jié)患者是否應(yīng)常規(guī)行血清降鈣素檢查，分析對甲狀腺結(jié)節(jié)患者常規(guī)行血清Ct檢查的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年10月—2017年8月，因甲狀腺疾病就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科的患者共1 922例。所有患者均術(shù)前常規(guī)檢測血清Ct，且術(shù)后均有明確的常規(guī)病理結(jié)果。其中男573例（29.8%），女1 349例（70.2%），年齡為8～90歲，平均年齡（45.9±14.2）歲。1 922例患者術(shù)后常規(guī)病例結(jié)果顯示：PTC患者1 271例（66.2%），F(xiàn)TC患者15例（0.78%），MTC患者12例（0.62%），甲狀腺低分化癌2例（0.1%），其余結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、橋本瘤變、甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺腺瘤共計(jì)622例（32.4%）。

1.2 檢測方法

血清Ct值的測定采用化學(xué)發(fā)光免疫夾心法。血清Ct采用深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司生產(chǎn)的Maglumi2000全自動化學(xué)發(fā)光測定儀及其配套試劑進(jìn)行檢測，檢測范圍：5.0～20 000.0 pg/mL。所有檢測程序均嚴(yán)格按照廠家提供的儀器操作說明書及試劑盒說明書進(jìn)行操作。檢測結(jié)果中血清Ct＞5 000.00 pg/mL的檢測值均記作5 000.00 pg/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。應(yīng)用Medcalc 15.2統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件以不同的檢測值為截?cái)帱c(diǎn)，以每個(gè)截?cái)帱c(diǎn)對應(yīng)的敏感性為縱坐標(biāo)，以100-特異性為橫坐標(biāo)作圖得到受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線），算出不同截?cái)帱c(diǎn)時(shí)ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）、敏感性、特異性并進(jìn)行比較分析，選取AUC值最大時(shí)曲線圖中的點(diǎn)對應(yīng)的值為最佳診斷截?cái)帱c(diǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 患者血清Ct檢測結(jié)果與疾病分布

在1 922例患者中，血清Ct＞10 pg/mL的患者共有177例（9.21%），其中，介于10～100 pg/mL的有1 5 5例，診斷為M T C者1例；血清C t介于100～500 pg/mL的患者12例，診斷為MTC者1例；血清Ct＞500 pg/mL的患者10例，診斷為MTC者9例（表1）。

術(shù)前血清Ct介于10～1 00 pg/mL的155例患者中，術(shù)后確診為MTC者1例，MTC的檢出率為0.65%；血清CT值處于＞100～500 pg/mL之間12例，確診為MTC者1例， MTC的檢出率為8.33%；血清Ct＞500 pg/mL者10例， 確診為MTC 9例，MTC檢出率為90.00%。本研究最終通過常規(guī)病理確診為MTC的患者共有12例（0.52%）（表2）。在這12例MTC患者中，男4例（33.33%），女8例（66.67%），平均年齡（54.4±3.73）歲；腫瘤最大徑（12.92±2.88）mm。血清Ct＞500 pg/mL的患者中8例（88.89%）發(fā)生了頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，血清Ct＜500 pg/mL的患者中1例（33.33%）發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

表1 Ct＞10 pg/mL的患者甲狀腺疾病組成情況（n）Table 1 Distribution of the thyroid diseases among the patients with Ct more10 pg/mL (n)

表2 12例MTC患者詳細(xì)信息Table 2 Detailed information of the 12 MTC patients

2.2 血清Ct對MTC的診斷價(jià)值

對這血清Ct＞10 pg/mL的177例患者做ROC曲線，得到結(jié)果如下：Youden指數(shù)為0.879時(shí)，AUC最大，為0.962，說明血清Ct對MTC診斷的準(zhǔn)確性較高，此時(shí)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)為血清Ct＞258.5 pg/mL，敏感性為90.91%，特異性為96.99%（圖1）。

圖1 血清Ct診斷MTC的ROC曲線Figure 1 ROC curve of serum Ct for diagnosis of MTC

3 討 論

MTC占甲狀腺惡性腫瘤的1%～2%[9]，臨床上可分為散發(fā)型和遺傳型兩大類，大約有75%的MTC患者屬于散發(fā)型[10]。對于初診的MTC患者，大多無明顯的臨床癥狀，主要是通過篩查診斷，有7%～23%的患者在確診MTC時(shí)已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[11]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[11-13]報(bào)道，MTC的5年生存率為78%～91%，10年生存率為61%～88%。當(dāng)MTC患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，5年和10年生存率分別下降到25%和10%。因此，早期診斷并接受徹底的手術(shù)治療，對于MTC患者的預(yù)后有十分重要的意義。目前學(xué)術(shù)界已達(dá)成共識，認(rèn)為BRAF與TERT啟動子突變是PTC主要的致病因素[14-15]，原癌基因RET突變是MTC最主要的致病因素[16-17]。但由于RET基因檢測費(fèi)用比較昂貴，對散發(fā)型MTC患者的診斷陽性率不高，加之MTC致病基因有多種不同亞型，因此很難常規(guī)應(yīng)用于臨床對MTC患者的診斷。細(xì)針穿刺活檢（FNA）是術(shù)前診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[18]，但對MTC的診斷效能欠佳。血清Ct是MTC術(shù)前診斷和術(shù)后隨訪的一個(gè)敏感的分子標(biāo)志物，Elisei 等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，對甲狀腺結(jié)節(jié)患者常規(guī)查血清Ct，有助于MTC的診斷，并且，血清Ct測定在診斷MTC時(shí)敏感度要高于FNA。

在本研究的1 922例患者中，診斷為MTC的患者有12例，在甲狀腺結(jié)節(jié)患者中的檢出率為0.62%，與其他相關(guān)文獻(xiàn)[4,20]報(bào)道的0.4%～1.37%相符。Costante等[7]在研究報(bào)道中指出，血清Ct為100 pg/mL可作為診斷MTC的截?cái)嘀?，?dāng)Ct＞100 pg/mL，認(rèn)為檢測結(jié)果為陽性，考慮診斷為MTC，建議行手術(shù)治療。而血清Ct介于10～100 pg/mL時(shí)，假陽性率較高，需加做五肽胃泌素刺激實(shí)驗(yàn)來提高診斷的準(zhǔn)確性。Kwon等[21]對比研究了2個(gè)不同的截?cái)嘀担?5 pg/mL和100 pg/mL，認(rèn)為截?cái)嘀禐?5 pg/mL時(shí)，敏感度和準(zhǔn)確性更高，盡管如此，當(dāng)Ct值低于65pg/mL時(shí)，仍不能完全除外微小甲狀腺髓樣癌或惡性C細(xì)胞增多癥。在本研究中，血清Ct介于10～100 pg/mL和100～500 pg/mL時(shí)的檢出率分別為0.65%和8.33%，而當(dāng)Ct＞500 pg/mL時(shí)，檢出率則達(dá)到90%。不同地區(qū)，不同個(gè)體的檢測結(jié)果會有所差異，因此，建議每個(gè)醫(yī)院、實(shí)驗(yàn)室建立個(gè)性化的參考值范圍。本研究通過對血清Ct＞10 pg/mL的177例患者做ROC曲線分析，推薦血清Ct值為258.5 pg/mL作為診斷MTC的截?cái)嘀担?dāng)血清Ct＞258.5 pg/mL時(shí)，考慮診斷為MTC，建議結(jié)合影像學(xué)檢查行規(guī)范的手術(shù)治療。

ATA指南對PTC和MTC推薦的是兩種不同的處理策略。2015版ATA指南[22]認(rèn)為，對無高危因素的1～4 cm分化良好的PTC，選擇患側(cè)甲狀腺腺葉切除術(shù)是可以接受的處理策略，我們也曾對分化型甲狀腺癌的手術(shù)方式做了較詳細(xì)的評述[23]。對于MTC，其惡性程度更高，行單側(cè)甲狀腺腺葉切除的患者均面臨復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，建議行全甲狀腺切術(shù)。因此，在臨床實(shí)踐中，應(yīng)常規(guī)行血清Ct檢測，對于Ct＞258.5 pg/mL的患者，結(jié)合影像學(xué)檢查，行全甲狀腺切除術(shù)，必要時(shí)行頸部VI區(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。對于血清Ct介于（10～258.5）pg/mL的患者，由于五肽胃泌素刺激試驗(yàn)價(jià)格昂貴，在我國尚未常規(guī)開展，為其制定診療方案時(shí)，應(yīng)結(jié)合影像學(xué)檢查及患者意愿，可以考慮手術(shù)治療或觀察。對于選擇觀察的患者，應(yīng)定期復(fù)查頸部彩超及血清Ct，觀察血清Ct的倍增時(shí)間，如若血清Ct在短期內(nèi)有升高的趨勢，則需行手術(shù)治療。

在本研究中，有1例M T C癌患者，血清Ct＜10 pg/mL，處于給定的正常值范圍，這可能與MTC的直徑和分期有關(guān)。對比研究12例MTC癌患者的血清Ct值、腫瘤最大徑、手術(shù)方式及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況發(fā)現(xiàn)，在12例MTC患者中，有9例（75.0%）患者血清Ct＞500 pg/mL，其中有8例（88.89%）患者出現(xiàn)了不同程度的頸部VI區(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在其余3例血清Ct＜500 pg/mL的患者中，有1例出現(xiàn)了VI區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Oh等[24]的研究表明，術(shù)前血清Ct水平明顯升高（Ct＞65 pg/mL）、癌灶直徑較大（＞1.5 cm）、形狀不規(guī)則、邊緣有毛刺以及頸部超聲顯示癌灶位置靠下均是MTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，出現(xiàn)兩個(gè)以下危險(xiǎn)因子時(shí)，不必行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。Fan等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MTC患者出現(xiàn)癌灶胞膜侵犯、血清CEA濃度明顯升高時(shí)需行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃。在臨床工作中，血清Ct＞500 pg/mL時(shí)，更易出現(xiàn)頸部VI及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對于這類患者，結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查，可行預(yù)防性頸部側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。對于血清Ct＜500 pg/mL的患者，如術(shù)前影像學(xué)檢查未見明顯異常腫大淋巴結(jié)，可僅清掃頸VI區(qū)淋巴結(jié)，不必行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。

綜上所述，MTC的發(fā)病率雖然較低，但近年來有上升趨勢，并且晚期MTC的病死率較高。因此，早期診斷并接受手術(shù)治療對患者至關(guān)重要。目前，五肽胃泌素刺激試驗(yàn)在我國尚未常規(guī)開展，血清Ct檢測費(fèi)用相對偏低，同時(shí)血清Ct檢測對于診斷MTC的靈敏度及特異度較高，就此種情況而言，術(shù)前常規(guī)檢測血清Ct，對于MTC的早期診斷、術(shù)式選擇及患者預(yù)后有十分重要的意義。

[1]Yin DT,Lei M,Xu J,et al.The Chinese herb Prunella vulgaris promotes apoptosis in human well-differentiated thyroid carcinoma cells via the B-cell lymphoma-2/Bcl-2-associated X protein/caspase-3 signaling pathway[J].Oncol Lett,2017,14(2):1309–1314.doi: 10.3892/ol.2017.6317.

[2]Vierhapper H,Niederle B,Bieglmayer C,et al.Early diagnosis and curative therapy of medullary thyroid carcinoma by routine measurement of serum calcitonin in patients with thyroid disorders[J].Thyroid,2005,15(11):1267–1272.doi: 10.1089/thy.2005.15.1267.

[3]Vierhapper H,Raber W,Bieglmayer C,et al.Routine measurement of plasma calcitonin in nodular thyroid diseases[J].J Clin Endocrinol Metab,1997,82(5):1589–1593.doi: 10.1210/jcem.82.5.3949.

[4]Niccoli P,Wion-Barbot N,Caron P,et al.Interest of routine measurement of serum calcitonin: study in a large series of thyroidectomized patients.The French Medullary Study Group[J].J Clin Endocrinol Metab,1997,82(2):338–341.doi: 10.1210/jcem.82.2.3737.

[5]Rieu M,Lame MC,Richard A,et al.Prevalence of sporadic medullary thyroid carcinoma: the importance of routine measurement of serum calcitonin in the diagnostic evaluation of thyroid nodules[J].Clin Endocrinol(Oxf),1995,42(5):453–460.

[6]Pacini F,Fontanelli M,Fugazzola L,et al.Routine measurement of serum calcitonin in nodular thyroid diseases allows the preoperative diagnosis of unsuspected sporadic medullary thyroid carcinoma[J].J Clin Endocrinol Metab,1994,78(4):826–829.doi: 10.1210/jcem.78.4.8157706.

[7]Costante G,Meringolo D,Durante C,et al.Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules[J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(2):450–455.doi: 10.1210/jc.2006–1590

[8]Pacini F,Schlumberger M,Dralle H,et al.European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium[J].Eur J Endocrinol,2006,154(6):787–803.doi: 10.1530/eje.1.02158

[9]Wells SA Jr,Asa SL,Dralle H,et al.Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma[J].Thyroid,2015,25(6):567–610.doi: 10.1089/thy.2014.0335.

[10]Raue F,Frank-Raue K.Epidemiology and Clinical Presentation of Medullary Thyroid Carcinoma[J].Recent Results Cancer Res,2015,204:61–90.doi: 10.1007/978–3–319–22542–5_3.

[11]Schlumberger M,Bastholt L,Dralle H,et al.2012 European thyroid association guidelines for metastatic medullary thyroid cancer[J].Eur Thyroid J,2012,1(1):5–14.doi: 10.1159/000336977.

[12]American Thyroid Association Guidelines Task Force,Kloos RT,Eng C,et al.Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association[J].Thyroid,2009,19(6):565–612.doi: 10.1089/thy.2008.0403.

[13]Schlumberger M.New therapeutic approaches to treat medullary thyroid carcinoma[J].Nat Clin Pract Endocrinol Metab,2008,4(1):22–32.doi: 10.1038/ncpendmet0717.

[14]Yin DT,Yu K,Lu RQ,et al.Clinicopathological significance of TERT promoter mutation in papillary thyroid carcinomas: a systematic review and meta-analysis[J].Clin Endocrinol (Oxf),2016,85(2):299–305.doi: 10.1111/cen.13017.

[15]Liang J,Cai W,Feng D,et al.Genetic landscape of papillary thyroid carcinoma in the Chinese population[J].J Pathol,2018,244(2):215–226.doi: 10.1002/path.5005.

[16]Romei C,Ciampi R,Elisei R.A comprehensive overview of the role of the RET proto-oncogene in thyroid carcinoma[J].Nat Rev Endocrinol,2016,12(4):192–202.doi: 10.1038/nrendo.2016.11.

[17]Romei C,Ciampi R,Casella F,et al.RET mutation heterogeneity in primary advanced medullary thyroid cancers and their metastases[J].Oncotarget,2018,9(11):9875–9884.doi: 10.18632/oncotarget.23986.

[18]殷德濤,雷夢園.甲狀腺癌靶向研究的熱點(diǎn)與展望[J].中國普通外科雜志,2015,24(5):623–626.doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2015.05.001.Yin DT,Lei MY.Advances of targeted therapy in thyroid carcinomas[J].Chinese Journal of General Surgery,2015,24(5):623–626.doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2015.05.001.

[19]Elisei R,Romei C.Calcitonin estimation in patients with nodular goiter and its significance for early detection of MTC: european comments to the guidelines of the American Thyroid Association[J].Thyroid Res,2013,6(Suppl 1):S2.doi: 10.1186/1756–6614–6-S1-S2.

[20]Rosário PW,Penna GC,Brand?o K,et al.Usefulness of preoperative serum calcitonin in patients with nodular thyroid disease without suspicious history or cytology for medullary thyroid carcinoma[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2013,57(4):312–316.

[21]Kwon H,Kim WG,Choi YM,et al.A cut-off value of basal serum calcitonin for detecting macroscopic medullary thyroid carcinoma[J].Clin Endocrinol (Oxf),2015,82(4):598–603.doi:10.1111/cen.12562.

[22]Haugen BR,Alexander EK,Bible KC,et al.2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer[J].Thyroid,2016,26(1):1–133.doi:10.1089/thy.2015.0020.

[23]殷德濤,王慶兆.分化型甲狀腺癌的治療[J].中國普通外科雜志,2007,16(1):7–9.doi:10.3969/j.issn.1005–6947.2007.01.003.Yin DT,Wang QZ.Treatment of defferentiated thyroid carcinoma[J].Chinese Journal of General Surgery,2007,16(1):7–9.doi:10.3969/j.issn.1005–6947.2007.01.003.

[24]Oh HS,Kwon H,Song E,et al.Preoperative Clinical and Sonographic Predictors for Lateral Cervical Lymph Node Metastases in Sporadic Medullary Thyroid Carcinoma[J].Thyroid,2018,28(3):362–368.doi: 10.1089/thy.2017.0514.

[25]Fan W,Xiao C,Wu F.Analysis of risk factors for cervical lymph node metastases in patients with sporadic medullary thyroid carcinoma.[J].J Int Med Res,2018,46(5):1982–1989.doi:10.1177/0300060518762684.