阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對椎動(dòng)脈起始端重度狹窄病人腦卒中的二級預(yù)防作用

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相關(guān)研究已證實(shí)：顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞是腦卒中發(fā)病及復(fù)發(fā)的重要原因[1]。腦卒中具有發(fā)病率高、預(yù)后差、病死率高特點(diǎn)，存活病人復(fù)發(fā)率高、致殘率高[2]。因而腦卒中存活病人及早診斷并進(jìn)行有效的一級和二級預(yù)防對降低死亡率、復(fù)發(fā)率及致殘率等具有重要意義。阿司匹林和氯吡格雷是腦卒中二級預(yù)防常用的兩種藥物，然而治療指南及相關(guān)研究均指出二者聯(lián)合用于腦卒中的二級預(yù)防不能獲益，因而不推薦將二者聯(lián)合用于腦卒中的二級預(yù)防治療[3-5]。本研究探討阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對重度椎動(dòng)脈起始端狹窄病人腦卒中二級預(yù)防中的效果及安全性，旨在為臨床提供二級治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年8月—2014年10月我院收治的椎動(dòng)脈起始端重度狹窄腦卒中病人118例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)影像學(xué)檢查及臨床癥狀明確診斷為缺血性腦卒中；經(jīng)數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查明確椎動(dòng)脈起始端重度狹窄(即狹窄率為70%～99%)；腦卒中發(fā)病時(shí)間≤14 d，發(fā)病至住院時(shí)間≤48 h，住院后4 d內(nèi)完成頭頸CT血管造影檢查及DSA檢查，不適合或病人不同意支架置入治療；一般資料完整，病人及家屬簽署知情同意書；具有良好的隨訪條件，隨訪時(shí)間≥12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有大面積腦梗死或(和)出血性腦卒中者；對阿司匹林和(或)氯吡格雷過敏者；近期內(nèi)有活動(dòng)性潰瘍或內(nèi)臟出血者；合并風(fēng)濕性疾病、凝血功能障礙等血液系統(tǒng)疾病、伴有嚴(yán)重心肺、肝腎疾病或惡性腫瘤者及伴認(rèn)知功能障礙者；嚴(yán)重影響藥物吸收的腸胃疾病或無法口服藥物者；近期手術(shù)者及治療依從性差者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組59例，兩組病人一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 治療方法 兩組病人入院后均給予常規(guī)治療，合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病均給予降壓、降糖和降脂等對癥治療，吸煙者戒煙。在常規(guī)治療和對癥治療基礎(chǔ)上，對照組病人采用氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000542，生產(chǎn)批號1305102，規(guī)格：每片25 mg)治療，每日75 mg口服；研究組病人給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20080078，生產(chǎn)批號1306011，規(guī)格：每片100 mg)每日100 mg，飯后口服(切記不可空腹服用)，同時(shí)給予氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000542，生產(chǎn)批號1305102，規(guī)格：每片25 mg)每日75 mg口服治療，聯(lián)合用藥治療14 d后改用氯吡格雷每日75 mg口服繼續(xù)治療。治療過程出現(xiàn)消化道出血等情況則停止用藥并給予對癥處理。

1.3 觀察指標(biāo) 所有病人出院后均隨訪12個(gè)月，每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪評估，具體內(nèi)容包括：記錄兩組病人隨訪期間腦卒中復(fù)發(fā)情況、出血事件發(fā)生情況。于入院時(shí)、出院時(shí)和末次隨訪時(shí)采用改良Rankin量表(mRS)評分和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分評估兩組病人神經(jīng)功能損傷情況，mRS評分主要評估病人的獨(dú)立生活水平障礙程度，評分0分～6分，得分越高表示障礙程度越高；NIHSS評分主要評估腦卒中神經(jīng)功能缺失情況，評分范圍0分～24分，得分越高表示神經(jīng)受損越嚴(yán)重，0分～1分表示正常，1分～4分表示輕微中風(fēng)，5分～20分表示中度中風(fēng)，20分以上表示重度中風(fēng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人腦卒中復(fù)發(fā)情況比較 隨訪期間研究組5例(8.47%)復(fù)發(fā)腦卒中，對照組發(fā)生腦卒中12例(20.34%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人腦卒中復(fù)發(fā)情況比較 例(%)

2.2 兩組病人出血事件發(fā)生情況比較 研究組發(fā)生出血事件7例(11.86%)，對照組發(fā)生出血事件5例(8.47%)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人出血事件發(fā)生情況比較 例(%)

2.3 兩組病人神經(jīng)功能損傷情況比較 入院時(shí)兩組病人神經(jīng)功能缺損mRS評分和NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組病人神經(jīng)功能缺損情況均有所改善，研究組改善程度優(yōu)于對照組；出院時(shí)和末次隨訪時(shí)研究組病人mRS評分和NIHSS評分均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

組別n mRS評分 入院時(shí)出院時(shí)末次隨訪時(shí) NIHSS評分 入院時(shí)出院時(shí)末次隨訪時(shí)研究組593.86±0.742.14±0.471)1.43±0.121)23.38±2.7514.74±1.481)6.42±0.831)對照組593.62±0.693.06±0.551)2.28±0.471)22.56±2.4217.56±2.031)10.21±1.141)t值0.116-2.475-3.1250.372-2.586-3.224P0.842 0.034 0.0110.058 0.021 0.010 與同組入院時(shí)比較,1)P<0.05。

3 討 論

二級預(yù)防又稱為臨床前期預(yù)防或癥候前期預(yù)防，指在疾病臨床前期做好早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療的預(yù)防措施，達(dá)到防止疾病臨床前期或臨床初期變化目的，降低或避免術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后[6]。腦卒中的二級預(yù)防為預(yù)防和降低再次發(fā)生腦卒中，最大限度減少腦卒中所致的殘疾和血管性癡呆的發(fā)生[7]。根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)及分析相關(guān)資料認(rèn)為，腦卒中二級預(yù)防的措施主要包括：改變發(fā)病危險(xiǎn)因素、合理用藥、肢體康復(fù)訓(xùn)練、規(guī)勸改變不良生活習(xí)慣等。目前，臨床上動(dòng)脈狹窄病人腦卒中二級預(yù)防主要包括介入和藥物治療兩種方式，大量研究顯示：在動(dòng)脈狹窄性腦卒中二級預(yù)防中，介入治療效果與藥物治療效果比較，無絕對明顯優(yōu)勢[8]。多項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，對非心源性缺血性腦卒中病人使用抗血小板藥物降低腦卒中復(fù)發(fā)的效果理想[9-10]。

阿司匹林是目前臨床上應(yīng)用廣泛的抗血小板藥物，通過抑制血小板環(huán)氧化酶抑制血栓烷產(chǎn)生，發(fā)揮抗血小板聚集作用。由于阿司匹林不能抑制二磷酸腺苷(ADP)與不依賴血栓素A2(TXA2)的第3條途徑，其抑制血小板聚集的作用有限，且長期服用阿司匹林可能出現(xiàn)阿司匹林抵抗，誘發(fā)胃、十二指腸潰瘍等不良反應(yīng)。氯吡格雷是新一代抗血小板藥物，其通過與血小板表面ADP受體結(jié)合，阻斷纖維蛋白與血小板膜蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，進(jìn)而起到抑制血小板聚集作用；氯吡格雷阻斷由ADP引起血小板活化增強(qiáng)，對其他激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集具有較好的抑制作用。有學(xué)者認(rèn)為動(dòng)脈狹窄病人腦卒中的二級預(yù)防是單聯(lián)抗血小板聯(lián)合他汀類藥物強(qiáng)化降脂治療[11]，但這種方案的復(fù)發(fā)率很高。

從藥理學(xué)角度分析，阿司匹林和氯吡格雷存在聯(lián)合用藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)，增強(qiáng)抗血小板聚集作用?，F(xiàn)有腦卒中二級預(yù)防指南不推薦將二者聯(lián)合應(yīng)用，原因是二者聯(lián)合應(yīng)用可增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷用于椎動(dòng)脈起始端重度狹窄病人腦卒中的二級預(yù)防治療，評價(jià)其效果及安全性，結(jié)果顯示，研究組病人出院后12個(gè)月內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(P<0.05)，出血事件發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組治療后神經(jīng)功能改善情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。本研究雙聯(lián)抗血小板聚集與單聯(lián)抗血小板聚集病人出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這一結(jié)論與相關(guān)研究結(jié)論不一致，有研究顯示，雙聯(lián)抗血小板聚集出血事件的發(fā)生率明顯高于單聯(lián)抗血小板聚集[12]。產(chǎn)生差異的原因可能是：血小板聚集時(shí)間差異，血小板聚集時(shí)間長導(dǎo)致出血事件發(fā)生率增高；可能與聯(lián)合用藥時(shí)間長短有關(guān)，其聯(lián)合用藥為3個(gè)月，本研究中聯(lián)合用藥時(shí)間為14 d，之后改用單聯(lián)抗血小板聚集，長期聯(lián)合用藥可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合用藥時(shí)間長短與出血事件發(fā)生率是否有直接關(guān)系缺乏臨床隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù)，還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，椎動(dòng)脈起始端重度狹窄病人腦卒中的二級預(yù)防，與單聯(lián)抗血小板聚集(氯吡格雷)比較，雙聯(lián)抗血小板聚集(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷)對降低腦卒中復(fù)發(fā)率和改善神經(jīng)功能方面的效果更佳。

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