體外心臟震波治療缺血性心肌病的研究進(jìn)展

尚雷雷 王啟賢,2 綜述 楊萍,2 審校

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650500； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，云南 昆明 650032)

1 缺血性心肌病概況

缺血性心肌病屬于冠心病的晚期階段，患者常有冠狀動(dòng)脈多支病變，長(zhǎng)期的心肌缺血導(dǎo)致心肌變性壞死、心肌纖維化、心室重構(gòu)、心臟擴(kuò)大、心室收縮力及心室順應(yīng)性下降導(dǎo)致心功能不全。隨著冠心病診療水平的提高，藥物、急診溶栓和經(jīng)皮冠脈介入術(shù)等梗死后再灌注治療的廣泛開(kāi)展使急性心肌梗死(AMI)患者早期存活率明顯改善；但這些患者通常存在嚴(yán)重的左心室功能不全,在疾病后期發(fā)生缺血性心肌病的病例數(shù)增多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)及歐美國(guó)家心力衰竭死亡患者的主要病種均以缺血性心力衰竭死亡占首位，中國(guó)冠心病患者1 100萬(wàn)，每年中國(guó)心血管病耗費(fèi)近3 000億人民幣，2030年可能達(dá)1.3萬(wàn)億人民幣[1-2]。體外心臟震波療法(CSWT)作為一種治療缺血性心肌病的新方法有廣泛的應(yīng)用前景。

2 CSWT治療系統(tǒng)的原理

CSWT治療系統(tǒng)是一種低能、高壓強(qiáng)、寬頻電磁超聲脈沖，可在瞬間產(chǎn)生巨大壓力聲波，經(jīng)間質(zhì)反射后精細(xì)聚集，經(jīng)機(jī)載實(shí)時(shí)超聲心動(dòng)圖精確定位心肌缺血靶區(qū)，經(jīng)體表心電圖R波觸發(fā)體外震波在心電活動(dòng)絕對(duì)不應(yīng)期發(fā)放，滴定式釋放脈沖聲波能量到靶區(qū)，體外導(dǎo)入心肌的低能震波在心肌組織細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生機(jī)械切應(yīng)力、空穴效應(yīng)、超微氣流、內(nèi)向爆炸力，導(dǎo)致組織亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子mRNA及其受體的表達(dá)，刺激新生血管形成，提高局部心肌血流和毛細(xì)血管密度[3-4]，產(chǎn)生抗炎因子、血管活性物質(zhì)，從而軟化組織、增加滲透、增進(jìn)血循環(huán)，促進(jìn)治療靶區(qū)的血管生成及側(cè)支循環(huán)的建立，有助于增加心肌血液供應(yīng)，防止心室重構(gòu)，改善心肌缺血[5]。這可能是CSWT治療缺血性心臟病的機(jī)制(圖1)。

圖1 CSWT治療缺血性心肌病可能的作用原理

3 CSWT治療缺血性心肌病的作用機(jī)制

3.1 促進(jìn)血管再生

血管再生是指機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中或創(chuàng)傷修復(fù)、缺血缺氧和炎癥等情況下，原有微血管內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過(guò)生芽、遷移、增殖與基質(zhì)重構(gòu)等形成新毛細(xì)血管的過(guò)程。目前，研究認(rèn)為內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)、趨化因子受體4(CXCR4)等是人體最為有效的促血管生成因子。

3.1.1 CSWT對(duì)VEGF水平的影響

VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞特異性的促有絲分裂原，有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生，加速新生血管形成的作用。Cai等[6]入選冠心病患者26例，通過(guò)監(jiān)測(cè)CSWT治療前后VEGF、白介素(IL)-8的變化，CSWT治療前后VEGF[(20.26±19.85)pg/mL vs(155.19±24.67)pg/mL]、IL-8[(21.81±5.94)pg/mL vs(149.70±44.11)pg/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在CSWT 3個(gè)月后，心功能6分鐘步行試驗(yàn)和西雅圖心絞痛量表評(píng)分結(jié)果顯著增加(P<0.01)，結(jié)果表明CSWT通過(guò)促進(jìn)VEGF和IL-8的分泌來(lái)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)血管的生成，改善難治性缺血性心肌病患者的心功能。Wang等[7]研究發(fā)現(xiàn)CSWT促進(jìn)新血管形成的啟動(dòng)子(VEGF-A，VEGF-B，趨化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3)的顯著表達(dá)和降低細(xì)胞凋亡介質(zhì)(絲裂原活化蛋白激酶-9)的表達(dá)。CSWT通過(guò)促進(jìn)新生血管形成和抑制細(xì)胞凋亡改善缺血性心力衰竭。

3.1.2 CSWT促進(jìn)NO生成

NO對(duì)血管有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，是迄今為止最有力的血管擴(kuò)張因子。NO在新生血管方面有決定作用，可促進(jìn)血管再生和抑制炎癥因子，參與抑制單核細(xì)胞、血小板與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、聚集。由eNOS催化生成的NO具有：舒張血管使冠狀動(dòng)脈血流增加；抗氧化使內(nèi)皮細(xì)胞免受自由基的損傷；維持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，減少中性粒細(xì)胞的黏附；減少再灌注心肌組織內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，保護(hù)心肌組織[8]。eNOS的過(guò)表達(dá)有促進(jìn)小鼠急性缺血性心肌損傷的修復(fù)作用[9]。華寶桐等[10]探討CSWT對(duì)人心臟微血管eNOS與VEGF表達(dá)的影響，通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)eNOS與VEGF的表達(dá)量。發(fā)現(xiàn)對(duì)照組與震波組eNOS mRNA 表達(dá)[(1.00±0.09)vs(3.99±0.17)]、VEGF mRNA 表達(dá)[(1.00±0.11)vs(4.61±0.19)]、eNOS 蛋白表達(dá)[(0.50±0.01)vs(0.63±0.02)]、VEGF 蛋白表達(dá)[(0.35±0.01)vs(0.43±0.02)],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CSWT可上調(diào)人心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS和VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管生成。

3.2 CSWT抑制氧化應(yīng)激和炎癥的作用

CSWT能有效抑制氧化應(yīng)激和炎癥的研究相對(duì)較少，這并不影響這些證據(jù)的權(quán)威性和對(duì)其治療機(jī)制的完善。 Fu等[11]研究體外震波對(duì)炎癥、細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激等反應(yīng)的整體研究。在震波組CXCR4、SDF-1α、血管性血友病因子、IL-8/Gro等抗炎因子及促血管新生因子的mRNA表達(dá)明顯高于非震波組。免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)CXCR4、SDF-1α、血管性血友病因子和CD31陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá)也高于對(duì)照組，eNOS的表達(dá)在非震波組顯著減低。免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)CD40陽(yáng)性細(xì)胞(炎癥反應(yīng)指標(biāo))，在非震波組表達(dá)顯著，這些都為CSWT能有效降低炎癥反應(yīng)提供了依據(jù)。Abe等[12]研究低能體外震波是否在豬AMI模型中發(fā)揮抗炎作用，通過(guò)結(jié)扎豬冠狀動(dòng)脈前降支來(lái)建立AMI模型。實(shí)驗(yàn)分為震波組和對(duì)照組，震波組明顯抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，增加了毛細(xì)血管密度[(183±70)/mm2vs(949±247)/mm2，P<0.05]，增強(qiáng)了eNOS的表達(dá)，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1陽(yáng)性細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而抑制其介導(dǎo)的心肌纖維化。CSWT上調(diào)抗炎細(xì)胞因子和下調(diào)促炎性細(xì)胞因子(IL-12p70、IL-1α、IL-4、IL-6、IL-13、IL-17、γ干擾素)，實(shí)驗(yàn)28 d后，震波組與對(duì)照組左心室纖維化比例為(12.4±3.9)% vs(18.5±4.7)%，P<0.05，震波組左心室纖維化明顯減少，CSWT抑制了左心室的重構(gòu)，與血管生成和抗炎作用有關(guān)，對(duì)AMI的治療開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)新方向。

3.3 CSWT抗細(xì)胞凋亡的作用

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞死亡的一種重要形式，即程序性死亡，是在基因控制下的有序化的主動(dòng)死亡過(guò)程。Yu等[13]在CSWT通過(guò)激活A(yù)kt信號(hào)通路來(lái)減弱H9c2細(xì)胞凋亡，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)H9c2細(xì)胞凋亡率，在缺血缺氧組，選用0.06 mJ/mm2、0.09 mJ/mm2、0.12 mJ/mm2震波給予相應(yīng)處理，相對(duì)于單純?nèi)毖毖踅M，細(xì)胞的凋亡明顯下降，在0.12 mJ/mm2能量下細(xì)胞凋亡率最低。與單純的缺血缺氧組相比，0.12 mJ/mm2能量震波組凋亡蛋白Bax(屬于Bcl-2基因家族蛋白)、Cleaved-Caspase-3(切割后活化半胱氨酸蛋白酶3)蛋白表達(dá)水平明顯降低，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)，抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)水平明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。CSWT增加Akt的磷酸化，通過(guò)磷酸肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶(PI3K/Akt)途徑的激活，抑制細(xì)胞凋亡。Akt信號(hào)通路與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和凋亡的抑制密切相關(guān)，在維持細(xì)胞的生存扮演著重要的角色[14]。目前認(rèn)為可能的機(jī)制(圖2)是：磷酸化的Akt可直接磷酸化前凋亡基因Bad和Bax(屬于Bcl-2基因家族蛋白)，激活抗凋亡蛋白Bcl-2，可以使半胱氨酸蛋白酶9(Caspase-9)磷酸化而失活，抑制細(xì)胞線粒體膜孔道(mPTP)的開(kāi)放(mPTP是心肌損傷從可逆轉(zhuǎn)變不可逆的關(guān)鍵因素)，抑制其促凋亡作用。磷酸化的Akt通過(guò)激活下游的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)，開(kāi)放線粒體膜上ATP敏感的鉀離子通道(mitoKATP)[15]，或作用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶促進(jìn)肌質(zhì)網(wǎng)對(duì)Ca2+的攝取，減輕鈣誘導(dǎo)的mPTP的開(kāi)放，或通過(guò)作用eNOS或其產(chǎn)物NO，抑制mPTP的開(kāi)放，防止線粒體釋放凋亡因子[16-17]。Li等[18]發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)通路可有效抑制缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。ERK1/2信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)非常復(fù)雜，作為上游的調(diào)控激酶ERK1/2能夠激活核因子κB，進(jìn)而調(diào)控心肌抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xL(屬于Bcl-2基因家族蛋白)的表達(dá)，同時(shí)降低促凋亡蛋白Bad磷酸化，促進(jìn)Bad、Bax降解；另外，激活的ERK1/2還能抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C觸發(fā)的Caspase-9級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步抑制下游的效應(yīng)分子。張?jiān)弃Q[19]發(fā)現(xiàn)CSWT可能通過(guò)抑制JNK信號(hào)通路，從而抑制大鼠AMI后凋亡信號(hào)的激活，達(dá)到保護(hù)心肌的作用。

圖2 CSWT抑制細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制

3.4 CSWT促進(jìn)干細(xì)胞增殖和分化的功能

CSWT不僅影響細(xì)胞再生，還起到對(duì)干細(xì)胞潛在的保護(hù)和優(yōu)化作用。Suhr等[20]通過(guò)體外震波的預(yù)處理，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的潛能可能得到優(yōu)化，體外震波療法刺激后發(fā)現(xiàn)增加了人MSCs的生長(zhǎng)速率、增殖和遷移能力，降低了凋亡激活率。Zhai等[21]研究體外震波對(duì)股骨頭缺血性壞死患者M(jìn)SCs的影響，發(fā)現(xiàn)中度能量的體外震波有助于提高M(jìn)SCs增殖，誘導(dǎo)MSCs轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，抑制MSCs分化為脂肪細(xì)胞，是治療股骨頭缺血性壞死的有效機(jī)制之一。Sheu等[22]研究CSWT和自體MSCs聯(lián)合療法(SW-bmdmsc)是否能抑制豬AMI心室重構(gòu)。通過(guò)將小豬平均分為第1組(假對(duì)照組)、第2組(AMI)、第3組(AMI-震波)、第4組(AMI-bmdmsc)、第5組(AMI-SW-bmdmsc)組，60 d后，左室射血分?jǐn)?shù)在第1組中最高，第2組最低，第5組顯著高于第3組和第4組，第4組顯著高于第3組(P<0.001)。VEGF、CXCR4、SDF-1α的蛋白表達(dá)水平從第1組到第5組顯著增加(P<0.05)。CD31和eNOS的小血管數(shù)量和蛋白表達(dá)在第5組中最高，在第2組最低，在第4組中明顯高于第3組(P<0.001)。SW-bmdmsc聯(lián)合治療優(yōu)于單獨(dú)治療，抑制氧化應(yīng)激，促進(jìn)血管生成，減少梗死體積，抑制左心室重構(gòu)，協(xié)同干細(xì)胞促進(jìn)心功能改善，促進(jìn)心肌干細(xì)胞的增殖、分化，還可能產(chǎn)生某種對(duì)干細(xì)胞的預(yù)處理作用，使得干細(xì)胞的外環(huán)境得到優(yōu)化，協(xié)助其功能更容易實(shí)現(xiàn)。

3.5 CSWT抑制心室重構(gòu)

心室重構(gòu)是指在心功能受損、心腔擴(kuò)大、心肌肥厚的代償過(guò)程中，心肌細(xì)胞、胞外基質(zhì)、膠原纖維網(wǎng)等均發(fā)生相應(yīng)變化，心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的基本病理機(jī)制。Lei等[23]探討體外震波是否改善了心肌纖維化，通過(guò)結(jié)扎豬冠狀動(dòng)脈前降支建立AMI模型。25頭豬被分為3組：AMI+震波組、AMI組和對(duì)照組。與AMI組相比，AMI+震波組顯著改善心肌纖維化的膠原面積分?jǐn)?shù)[(27.21±8.13)% vs(10.13±4.96)%，P<0.05]和減少纖維細(xì)胞CD34/α-肌動(dòng)蛋白[(35.40±11.72)vs(12.27±7.71)，P<0.05]、CXCR4/α-肌動(dòng)蛋白[(40.80±8.96)vs(16.54±6.38)，P<0.05]。膠原蛋白面積分?jǐn)?shù)與纖維細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)(r=0.936，P<0.05)。CSWT可減少纖維細(xì)胞生成，改善心肌纖維化，抑制心室重構(gòu)。Yang等[24]通過(guò)研究CSWT治療冠心病的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究共納入25例冠心病患者，最終發(fā)現(xiàn)CSWT可以改善心肌灌注，抑制心室重構(gòu)。

4 安全性研究

Cassar等[25]研究CSWT對(duì)難治性心絞痛患者的安全性和有效性。對(duì)所有患者進(jìn)行了運(yùn)動(dòng)跑步機(jī)測(cè)試和單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像心肌顯像檢查，以評(píng)估運(yùn)動(dòng)能力和缺血性負(fù)擔(dān)?；颊呓邮?次缺血區(qū)CSWT治療。15例有醫(yī)學(xué)頑固性心絞痛患者，從基線(319.8±157.2)s 的運(yùn)動(dòng)跑步機(jī)時(shí)間到CSWT治療后(422.1±183.3)s，患者的運(yùn)動(dòng)耐力明顯提升，單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像灌注評(píng)分增加(P<0.01)，在心電圖、超聲心動(dòng)圖、肌鈣蛋白、肌酸激酶或B型利鈉肽中都未發(fā)現(xiàn)異常變化。CSWT治療期間的疼痛最小。多中心的可行性研究中，CSWT是難治性心絞痛患者安全有效的治療方法。Ito等[26]在對(duì)迷你豬心臟缺血模型震波治療的基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)CSWT引起心血管事件發(fā)生或?qū)е掳邏K破裂等事件。Myojo等[27]在治療缺血性心肌病患者的研究中，也未發(fā)現(xiàn)震波組患者有突發(fā)心血管事件。

5 問(wèn)題與展望

CSWT作為治療缺血性心肌病的一種新手段，有其廣闊的應(yīng)用前景。作為一種非侵入性療法，重復(fù)性好，技術(shù)上具有可行性，安全性高，可以改善患者心功能，提高患者的活動(dòng)耐量，減少藥物使用量，促進(jìn)心臟側(cè)支循環(huán)形成，改善心肌灌注；但CSWT有適應(yīng)證和禁忌證[4]，目前研究也存在一些問(wèn)題，納入的樣本數(shù)過(guò)少，無(wú)法總結(jié)不同病情下治療的能量級(jí)別，對(duì)于嚴(yán)重缺血性心肌病療效有限，CSWT應(yīng)用于心力衰竭治療缺乏足夠的證據(jù)。總之，對(duì)于晚期缺血性心肌病、彌漫性血管病變、冠狀動(dòng)脈血流、無(wú)復(fù)流等用傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)方法不能治療的患者，CSWT是一種很好的治療方法。

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