mBDNF、proBDNF水平及兩者比值對(duì)伴與不伴抑郁癥狀的首發(fā)精神分裂癥病人的診斷價(jià)值

(1 中山市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 中山 528400； 2 遵義醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室)

迄今，精神分裂癥的發(fā)病率呈每年遞增趨勢(shì)，而伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人明顯增多。在患病早期，抑郁癥狀與精神分裂癥陰性癥狀的思維貧乏、情感冷漠及意志缺乏等癥狀相似，不易區(qū)別診斷，而這些退行性表現(xiàn)也在某種程度上加重了精神分裂癥的陰性癥狀，以陰性癥狀為主要表現(xiàn)或起病的精神分裂癥病人多伴有抑郁癥狀。抑郁癥狀可出現(xiàn)在精神分裂癥全病程中，發(fā)生率為20%～70%[1]。在精神分裂癥中，抑郁癥狀的負(fù)面情緒與陰性癥狀互相影響，增加病情的復(fù)雜性，使病人的自信心、活動(dòng)能力及注意力等社會(huì)功能進(jìn)一步降低，預(yù)后不良[2]。目前對(duì)伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人的診斷主要依靠病人病史及臨床醫(yī)師的主觀判斷，缺乏客觀實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，因此尋找快速、客觀準(zhǔn)確的生物學(xué)標(biāo)志物顯得尤為重要。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中的重要成員，可維持神經(jīng)細(xì)胞存活、促進(jìn)神經(jīng)突起生長(zhǎng)以及調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性等，對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整合和功能的形成具有重要作用[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，曾被認(rèn)為是過渡形態(tài)不具有功能的BDNF前體(proBDNF)可釋放到細(xì)胞外，具有與其裂解后的成熟體BDNF(mBDNF)截然不同的生物學(xué)功能，如易化神經(jīng)突觸的長(zhǎng)時(shí)程抑制[4]、影響神經(jīng)肌肉接頭的形態(tài)和功能[5]等，并參與神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、存活和凋亡等過程，與神經(jīng)突觸可塑性及記憶等功能有重要聯(lián)系[6-7]。proBDNF廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在海馬區(qū)存在大量聚集現(xiàn)象[8-9]。在外周血中proBDNF與mBDNF水平及其比例關(guān)系與嚴(yán)重抑郁癥以及雙相情感障礙等神經(jīng)精神類疾病相關(guān)[10-13]。mBDNF可誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化和增殖，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活[14]，而proBDNF對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒性作用，影響突觸可塑性和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，參與一些神經(jīng)精神性疾病的發(fā)病過程。研究發(fā)現(xiàn)患有阿爾茨海默病、精神分裂癥和重度抑郁癥等精神性疾病的病人，外周血或腦脊液中mBDNF水平降低，proBDNF相對(duì)升高，提示腦內(nèi)外mBDNF表達(dá)、分泌或裂解過程的異常，也反映mBDNF不同形態(tài)比例關(guān)系在精神性疾病發(fā)病中發(fā)揮調(diào)控作用[15]。趙國(guó)慶等[16]研究顯示mBDNF與proBDNF的比值有助于鑒別雙相抑郁和抑郁癥，可成為雙相抑郁發(fā)作的生物標(biāo)志物。本研究采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)伴與不伴抑郁癥狀的首發(fā)精神分裂癥病人血清mBDNF和proBDNF的濃度，計(jì)算兩者比值，通過比較伴與不伴抑郁癥狀的首發(fā)精神分裂癥病人mBDNF和proBDNF水平及兩者比值差異，探討三者是否可用于鑒別診斷伴與不伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1病例組 收集2016年6月—2017年5月在中山市第三人民醫(yī)院就診的伴抑郁癥狀的首發(fā)精神分裂癥病人30例(抑郁組)，男17例，女13例；年齡18～65歲，平均年齡(32.13±10.14)歲；受教育年限5～19年，平均(11.40±3.10)年。不伴抑郁癥狀的首發(fā)精神分裂癥病人30例(非抑郁組)，男15例，女15例；年齡18～65歲，平均年齡(34.35±12.24)歲；受教育年限6～19年，平均(12.52±3.65)年。入組標(biāo)準(zhǔn)：①漢族，年齡在18～65歲之間；②符合ICD-10精神與行為障礙分類：臨床描述與診斷要點(diǎn)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分總分≥60分；④抑郁組漢密頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分≥17分；⑤發(fā)病后首次就診；⑥未服用精神類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他精神疾?。虎诨加猩窠?jīng)系統(tǒng)疾??；③患嚴(yán)重軀體疾病；④有藥物及酒精濫用史，⑤研究者認(rèn)為不能入組的其他情況。

1.1.2健康對(duì)照組 收集同期來我院進(jìn)行體檢的健康者30例作為對(duì)照組，其中男15例，女15例；年齡22～60歲，平均年齡(35.42±11.51)歲；受教育年限8～19年，平均(13.14±3.43)年。入組標(biāo)準(zhǔn)：①漢族，年齡18～60歲，小學(xué)以上文化程度；②既往無任何神經(jīng)精神疾病、腦器質(zhì)性疾病以及重大軀體疾??；③無精神疾病家族史和自殺未遂史。

三組間性別、年齡、受教育年限等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)中山市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者和(或)其監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1量表評(píng)定 由2名經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的精神科主治級(jí)別以上醫(yī)師進(jìn)行量表評(píng)定和一般人口學(xué)資料采集。

1.2.2血標(biāo)本采集和處理 采集研究對(duì)象清晨空腹靜脈血5 mL，室溫下靜置待血液凝固后，4 000 r/min離心10 min分離上清液，儲(chǔ)存在EP管中置于-20 ℃冰箱中保存待測(cè)。

1.2.3血清mBDNF和proBDNF檢測(cè) 采用ELISA檢測(cè)血清中mBDNF和proBDNF濃度，對(duì)每一個(gè)樣本均采用雙點(diǎn)測(cè)定取平均值，試劑盒由美國(guó)Program公司提供，測(cè)定過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

抑郁組和非抑郁組病人的mBDNF水平顯著低于健康對(duì)照組(F=17.81，P<0.01)，抑郁組病人的mBDNF水平低于非抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；三組間proBDNF水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；抑郁組病人M/P比值低于非抑郁組和對(duì)照組(F=6.77，P<0.01)，而非抑郁組與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

組別nmBDNF(ρ/μg·L-1)proBDNF(ρ/ng·L-1)M/P比值對(duì)照組308.905±0.972350.658±60.76626.156±5.298非抑郁組308.201±0.996358.940±66.14223.738±5.868抑郁組307.487±0.777372.821±70.18820.964±5.223

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，無論是伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人還是不伴抑郁癥狀的首發(fā)精神分裂癥病人血清mBDNF水平都明顯低于正常人，說明精神分裂癥本身可導(dǎo)致血清中mBDNF降低，這與既往研究結(jié)果相一致[17-19]。mBDNF主要分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域，在促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟、調(diào)節(jié)突觸可塑性等方面發(fā)揮重要作用。研究顯示，精神分裂癥的病因是由于多巴胺(DA)系統(tǒng)功能異常所致，其原因是由于mBDNF可調(diào)節(jié)DA能系統(tǒng)神經(jīng)元的生長(zhǎng)及功能，而mBDNF水平的異?？梢饍?nèi)嗅腦皮質(zhì)、海馬、額葉皮質(zhì)和扣帶回細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂，皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)的正常模式被破壞，繼而導(dǎo)致精神分裂癥[20]。也有研究顯示，精神分裂癥病人mBDNF水平與健康人對(duì)照比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]，其原因可能與mBDNF測(cè)定方法、測(cè)定條件等因素有關(guān)，也可能與選擇樣本是否具有代表性、人種的差異以及臨床評(píng)定的不一致有關(guān)，更可能是由于精神分裂癥本身的復(fù)雜性。本研究還發(fā)現(xiàn)，伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人mBDNF水平顯著低于不伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人，這屬于首次報(bào)道其原因可能是由于合并了抑郁癥狀的精神分裂癥病人的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可塑性受損程度較重，而mBDNF在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成和重塑中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，mBDNF的降低將會(huì)導(dǎo)致邊緣結(jié)構(gòu)的萎縮和情感障礙的發(fā)生。本研究選用的研究對(duì)象為從未經(jīng)過治療的首發(fā)精神分裂癥病人，排除了藥物及其他相關(guān)因素的干擾，可更好地發(fā)現(xiàn)mBDNF與精神分裂癥的關(guān)系。本研究結(jié)果可推測(cè)血清mBDNF水平可作為診斷精神分裂癥的有效指標(biāo)之一，也為鑒別診斷伴與不伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人提供指導(dǎo)依據(jù)。

在正常生理狀態(tài)下，mBDNF與proBDNF水平在體內(nèi)保持動(dòng)態(tài)平衡，推測(cè)體內(nèi)M/P的比例關(guān)系在突觸功能和調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞存活等方面發(fā)揮重要作用。國(guó)外有研究顯示，在神經(jīng)肌肉接頭處，mBDNF與proBDNF的相對(duì)含量影響神經(jīng)肌肉接頭突觸的功能和形態(tài)形成[5]。精神分裂癥、重度抑郁癥和阿爾茨海默病病人外周血BDNF和proBDNF水平的變化被認(rèn)為與疾病癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)[22]，因此，體內(nèi)proBDNF的相對(duì)含量高低可能影響著神經(jīng)系統(tǒng)的功能。由于神經(jīng)細(xì)胞的突觸可塑性和功能與認(rèn)知功能密切相關(guān)，提示proBDNF是老齡化和神經(jīng)精神疾病癥狀發(fā)生的重要因素之一[23]。本研究結(jié)果顯示，三組proBDNF水平無顯著性差異，但是抑郁組與其他兩組相比M/P比值有明顯差異，抑郁組M/P比值顯著低于非抑郁組和對(duì)照組，非抑郁組和對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PEROVIC等[9]通過免疫印跡和RT-PCR方法對(duì)不同月齡野生大鼠海馬區(qū)域和皮質(zhì)中proBDNF和mBDNF表達(dá)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，老齡大鼠海馬體內(nèi)mBDNF mRNA出現(xiàn)下調(diào)現(xiàn)象，而P/M比值卻出現(xiàn)上調(diào)，這與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究結(jié)果表明血清中mBDNF水平和M/P比值有助于鑒別診斷伴與不伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人。但是由于本研究樣本量較小，mBDNF水平和M/P比值能否成為伴與不伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人診斷的生物學(xué)標(biāo)志物，有待今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究證實(shí)。

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