檳榔生理活性及危害控制研究進展

王斌，楊大偉，匡理

（湖南農業(yè)大學食品科學與技術學院，湖南長沙410128）

檳榔（Areca catechu L.）屬棕櫚科多年生常綠喬木，主產于我國海南、云南以及印度、馬來西亞等國家[1]。近十幾年來，以檳榔干果為主要原料，經炮制、切片、點鹵、干燥等主要工序加工的咀嚼食品[2]迅速在我國南方等地流行。長期咀嚼檳榔導致口腔癌的現(xiàn)象時有發(fā)生，地區(qū)流行病學調查表明咀嚼檳榔是口腔黏膜下纖維化（oral submucous fibrosis，OSF）的致病因素之一，因此食用檳榔的安全性問題引起社會廣泛關注。如何有效控制檳榔的潛在危害，確保檳榔食用安全已成為目前亟待解決的問題。而作為一種傳統(tǒng)藥用植物，檳榔的生理活性和藥用價值已被大眾忽視，研究證實檳榔具有抗氧化、緩解疲勞、改善胃腸功能、治療糖尿病、修護神經系統(tǒng)以及預防癌癥等許多生理活性。本文將介紹檳榔生理活性及危害控制的最新進展，為檳榔生理活性的開發(fā)利用和危害控制提供借鑒。

1 檳榔的生理活性

檳榔作為一種古老的中藥材，在李時珍的《本草綱目》中便有其藥用價值的記載。檳榔生物堿和多酚是主要活性物質。檳榔是50多種棕櫚科植物中獨一含有生物堿的植物[3]，包括檳榔堿、檳榔次堿、去甲基檳榔堿、去甲基檳榔次堿、檳榔副堿、高檳榔堿及異去甲基檳榔堿等，均以與鞣質結合成銨鹽的形式存在[4]。新鮮檳榔中檳榔堿、檳榔次堿、去甲基檳榔堿和去甲基檳榔次堿含量分別為0.3%～0.63%、0.31%～0.66%、0.03%～0.06%、0.19%～0.72%[5]。目前對檳榔生物堿的活性研究多集中于檳榔堿。多酚是檳榔中另一類重要的活性物質，在檳榔的不同生長階段及部位多酚含量差異顯著[6]。干果檳榔花、檳榔殼、檳榔籽總酚含量分別為 20.09、59.22、114.14 mg/g，總黃酮含量分別為6.12、52.57、77.36 mg/g。檳榔殼中主要多酚類化合物有表兒茶素、兒茶素、柚皮素、山奈素、阿魏素、綠原酸等[7]。表1總結了檳榔生物堿、多酚等主要活性物質及功效。

表1 檳榔主要活性物質及其生理活性Table 1 The main active substances and their physiological activities of betel nut

1.1 抗氧化、緩解疲勞

多酚類物質普遍具有較強的抗氧化性，且抗氧化能力與總酚含量直接相關[8]。檳榔多酚提取液能清除DPPH自由基和ABTS自由基、還原Fe3+[9]，說明檳榔具有抗氧化性。檳榔籽總酚和總黃酮含量最高，檳榔殼次之，檳榔花最低，檳榔籽多酚提取物抗氧化活性也強于檳榔花和檳榔殼[10-11]。以往對檳榔抗氧化性的研究多集中于檳榔多酚和黃酮。唐敏敏等最近發(fā)現(xiàn)檳榔多糖也有較強抗氧化能力，能抑制H2O2和短波紫外線處理對HSF細胞造成的氧化損傷[12]。檳榔抗氧化活性還與原花青素有關，抗氧化能力隨原花青素聚合度的增加而增加[13]。

目前，學術界普遍認為自由基積累是導致運動性疲勞的原因之一，檳榔提取液具有自由基清除能力，因此檳榔還具有緩解疲勞的功效。祁靜等研究證實檳榔能緩解小鼠運動性疲勞，這也佐證了許多消費者認為咀嚼檳榔能提神的觀點[14]。

1.2 改善腸道功能

檳榔用于改善腸胃功能已有悠久歷史，是治療胃腸動力不足的中藥復方香檳方的主要組成藥材[14]。咀嚼檳榔還是印度等地土著居民緩解腸胃不適的常用方法?，F(xiàn)代藥理學已經證明檳榔能提高胃腸平滑肌張力，增強胃腸蠕動，增加消化液分泌，促進食欲[15]。檳榔改善腸胃功能主要依靠檳榔堿的作用，檳榔堿是一種類M受體激動劑，能興奮膽堿類M受體，興奮交感神經，一定劑量可增加唾液分泌、促進胃腸道蠕動，有助于消化[16]。檳榔還能刺激結腸末端收縮，緩解便秘，且主要作用物質也是檳榔堿[17]。

1.3 治療糖尿病

最新研究發(fā)現(xiàn)，檳榔對2型糖尿病也有治療效果。檳榔堿以劑量依賴性方式降低2型糖尿病大鼠血糖、血脂，增加血液胰島素[18]。檳榔堿可通過某種機制保護胰腺，保護胰島B細胞，促進胰島素分泌，從而降低血糖濃度[19]。亓竹青、姚起鑫等對檳榔堿治療2型糖尿病相關機理進行了大量研究，發(fā)現(xiàn)檳榔堿一方面直接作用于轉錄因子FoxO1、PGC-1α調節(jié)肝糖代謝關鍵酶基因表達，另一方面降低2型糖尿病大鼠肝炎性因子TNF-α、IL-6表達，改善肝胰島素敏感性[20]。最近又發(fā)現(xiàn)，檳榔堿可能通過促進大鼠肝臟葡萄糖轉運體4的轉位改善2型糖尿病大鼠肝臟胰島素抵抗作用，從而提高葡萄糖利用效率，緩解糖尿病病情[21]。

1.4 促進神經興奮

咀嚼檳榔可產生欣快感，同時伴有出汗、臉紅心悸、發(fā)熱等生理反應，并能提高工作效率。也易使人失眠、情緒波動、易怒和焦慮[22-23]。有研究根據(jù)嚼食檳榔前后腦電波的變化對此現(xiàn)象做了解釋，對比52名志愿者嚼食檳榔前后腦電波的變化情況，發(fā)現(xiàn)嚼食檳榔過后α和β波強度增加，而θ波強度減弱。當人體在緊張狀態(tài)下，大腦產生的是β波；而當身體放松，大腦比較活躍的時候，就導出了α波；睡意朦朧時，腦電波就變成θ波。所以當人咀嚼檳榔后表現(xiàn)得思維活躍，做事效率提高[24]。檳榔作用于中樞神經和自主神經系統(tǒng)的主要物質也是檳榔堿，檳榔堿具有刺激毒蕈堿和煙堿受體產生擬副交感的作用[25]。

1.5 保護血管

此外，在檳榔堿對血管的保護方面也有發(fā)現(xiàn)。有報道稱檳榔堿可通過增加胱硫醚-γ-裂解酶表達和激活KATP鉀離子通道，增強小鼠血管內皮細胞舒張功能[26]。不僅如此，檳榔堿還能抑制高糖誘導的血管內皮依賴性舒張功能損傷[27]，而血管內皮細胞損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)，因此檳榔堿可延緩動脈粥樣硬化發(fā)展。山麗梅等[28]對檳榔堿緩解動脈粥樣硬化的機理研究，指出檳榔堿可抑制動脈粥樣硬化相關因子的表達，激活血管內皮細胞乙酰膽堿激靶標，增加血管內皮細胞釋放NO，具有抗動脈粥樣硬化效果。

1.6 預防癌癥

檳榔還具有預防腫瘤的潛在功效。Huang等的研究顯示檳榔堿能降低腫瘤細胞存活所必需的胞外信號因子IL-6、增加腫瘤抑制因子p53水平[29]。此外，Chen等發(fā)現(xiàn)檳榔堿能誘導K562白血病細胞死亡，有用于治療白血病的潛在可能[30]。

2 檳榔的危害及控制

隨著人們對食品安全的要求越來越高，咀嚼檳榔的潛在危害問題亟待解決。咀嚼檳榔的危害主要是致口腔黏膜纖維化及對細胞組織的損傷方面。另外，食用檳榔中微生物和食品添加劑等超標問題也不容忽視。

2.1 咀嚼檳榔致口腔纖維化

長期咀嚼檳榔可導致口腔黏膜下纖維化（OSF）[31]。OSF通常有進食刺激性疼痛、進行性張口受限、吞咽困難等癥狀[32]，是具有癌變傾向的口腔黏膜疾病[33]。已有印度、中國流行病學調查表明咀嚼檳榔是OSF的致病因素之一[34-37]。但OSF致病機理尚不明確，現(xiàn)有研究認為咀嚼檳榔致OSF主要有以下原因：

檳榔堿是導致OSF的原因之一。Chang等指出檳榔堿能夠誘導口腔黏膜成纖維細胞（buccal mucosal fibroblasts，BMF）中上皮間質細胞EMT轉型，促進α-SMA平滑肌肌動蛋白的轉錄，誘導口腔黏膜成纖維細胞病變[38]。Ullah也直接將矛頭指向檳榔堿，認為檳榔堿是OSF的致病因子，并指出檳榔堿可通過誘導血管成纖維細胞生長因子和內皮細胞壞死因子的表達，促進成纖維細胞增殖擴散，從而導致OSF[39]。對健康成年人咀嚼檳榔時口腔內檳榔堿含量的研究發(fā)現(xiàn)，80%以上受試者唾液中檳榔堿最大濃度大于10 μg/mL；而檳榔堿濃度大于0.1 μg/mL以上時對細胞產生刺激，濃度達10 μg/mL以上時對細胞有毒害作用[40]。經烘干初加工后的青果檳榔果肉總生物堿含量較高，達到7.24 mg/g[41]，海南、臺灣等地檳榔果肉中檳榔堿平均含量也達到1.66 mg/g[42]。因此，在加工過程中降低檳榔堿含量，是預防口腔黏膜纖維化的措施之一。檳榔堿易溶于水，在后期加工中高溫煮洗、悶香等工藝均能降低檳榔堿含量。

檳榔的干硬特性會造成口腔組織損傷[43]。軟化檳榔殼、降低硬度是預防咀嚼檳榔引起OSF的另一可行方法，目前通常采用酶解、電磁膨化、高溫干蒸等方法[44-45]。但這些方法各自也存在一些缺點，如酶解法易軟化過度，軟化條件難以控制，容易導致檳榔表面和切口毛糙，影響口感與外觀品質：電磁膨化法能耗較高，且軟化的籽型過度膨大影響品相，同時產品持水能力變差，易失水變干變硬[39-45]。另外，經煙熏烘烤后的煙果檳榔內部纖維結構致密，軟化效果并不明顯，檳榔軟化方法仍需繼續(xù)突破創(chuàng)新。

除此之外，藺琳等總結相關研究文獻，在檳榔致OSF方面提出了新的觀點，認為檳榔中富含銅也是致OSF的原因之一，并發(fā)現(xiàn)用HCl（1.0%，24 h）、HCl（1.0%，48 h）浸泡處理可顯著降低銅含量[46]。但采用化學方法降低銅含量尚屬于試驗研究階段，在其應用于檳榔生產加工之前還有待進一步研究。

2.2 檳榔對細胞和器官的損傷

與其它生物堿的性質相似，檳榔生物堿也存在一定的毒副作用。動物試驗表明，檳榔堿的急性藥給會促進三碘甲狀腺原氨酸（T3）和四碘甲狀腺原氨酸的釋放（T4），抑制促甲狀腺激素釋放，長期規(guī)律供給，會影響下丘腦-垂體-腎上腺軸的調節(jié)作用，導致甲狀腺功能退化[47]，增加前列腺內雄激素受體的表達，導致前列腺增生肥大[48]。此外，檳榔堿可抑制小鼠睪丸支持細胞緊密連接蛋白的表達，誘導緊密連接蛋白的重組，降低小鼠精子活性，導致雄性小鼠生殖功能障礙[49]。Wu等按小鼠體重以每天10 mg/kg的劑量喂食檳榔堿4周，發(fā)現(xiàn)小鼠精子數(shù)量和活性顯著下降[50-51]。但也有研究顯示，檳榔堿可作用于M膽堿受體，抑制松果腺活性，刺激睪丸產生睪酮[52]。而睪酮具有促進精子發(fā)生和男性生殖器發(fā)育、維持第二性征等重要的生理作用[53]。Wang等研究亦證明檳榔堿可直接作用于睪丸間質細胞，增加睪酮的釋放[54]?？傊?，檳榔堿對生殖系統(tǒng)的作用較為復雜，學術界對此還未達成共識，需繼續(xù)研究闡明檳榔堿對生殖系統(tǒng)的作用機制。動物試驗發(fā)現(xiàn)檳榔堿還可能誘導小鼠腎小管間質細胞和腎臟皮質細胞開始纖維性病變[55]。其作用機理是檳榔堿通過增加纖維連接蛋白和纖溶酶原激活物抑制蛋白的表達，促進轉化生長因子-β（TGF-β）基因的轉錄，增強 TGF-β1活性，從而誘導腎小管間質纖維化[56]。

2.3 檳榔加工過程中的有害因子

除檳榔堿等物質對口腔黏膜和組織器官的損傷外，檳榔加工環(huán)節(jié)還會引入其他有害因子。許丹[51,57]等人初步總結了食用檳榔加工過程中引入的主要有害因子及其預防措施見表2。

表2 食用檳榔加工過程主要有害因子及其預防措施[57]Table 2 Major health hazard factors and preventive measures of edible betel nut processing

微生物污染和添加劑超標等問題可通過加強產品滅菌、嚴格按照國標使用添加劑等措施有效解決。但干燥后煙果和青果中苯并芘等物質超標，只要傳統(tǒng)烤爐繼續(xù)用于檳榔烘烤干燥，就很難根治。傳統(tǒng)煙熏爐烘烤的煙果檳榔，苯并芘含量遠遠高于其他方式烘烤的檳榔，雖然將其加工成食用檳榔成品后，苯并芘含量大幅下降，但還是超出了國家標準[58]。所以，改進傳統(tǒng)煙熏檳榔烘烤工藝，研發(fā)推廣新型檳榔烘烤設備，對保證干果品質、降低苯并芘含量顯得極為重要。

為保證食用檳榔的安全，規(guī)范檳榔生產加工標準，早在2004年湖南省就頒布了《食用檳榔》地方標準。規(guī)定了檳榔中有毒金屬離子、農殘、添加劑等物質的最高檢出量。2007年，我國檳榔主產區(qū)海南省也制定了《食用檳榔》地方標準，對以檳榔干果為主要原料，經煮制或浸漬、切片、點鹵和干燥等主要工序加工制成的檳榔理化指標做了明確規(guī)定。同時對檳榔中微生物指標做了相應規(guī)定，要求菌落總數(shù)≤1 000 cfu/g、大腸菌群≤30 MPN/100 g、霉菌≤50 cfu/g。

表3 海南省《食用檳榔》地方標準的理化指標Table 3 Physical and chemical indicators of local standards ofin Hainan Province

3 結語

檳榔是一種傳統(tǒng)中藥材，享有我國“四大南藥”之首的美譽，自古以來多被作為藥用。近年來，隨著咀嚼檳榔迅速在我國南方等地流行，食用檳榔加工成為了湖南和海南兩省新興的食品支柱產業(yè)。但由于咀嚼檳榔致口腔纖維化等潛在危害，長期咀嚼檳榔有害身體健康，已成為制約食用檳榔加工產業(yè)發(fā)展的一大障礙。因此，探究咀嚼檳榔引起口腔黏膜纖維化的致病機理及控制措施，尋找有效的檳榔軟化方法，減緩咀嚼檳榔引起的口腔損傷，消除苯并芘和食品添加劑含量超標等問題，從而徹底解決咀嚼檳榔帶來的危害，是今后檳榔研究領域應集中解決的幾個問題。同時，盡管檳榔的生理活性已被諸多研究證實，但對其實際開發(fā)應用較少。因此，注重檳榔活性物質的開發(fā)利用研究，研發(fā)檳榔中藥制劑、保健食品等深加工產品，充分挖掘檳榔活性成分的經濟價值，對促進檳榔產業(yè)的持續(xù)發(fā)展具有重要意義。

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