英夫利昔在難治性及合并腸外表現(xiàn)的潰瘍性結(jié)腸炎中的療效及安全性分析

賈 燕，潘元明，陸曉娟，范如英，范 鑫，王藝霖，李世榮，盛劍秋

中國(guó)人民解放軍陸軍總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100700

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一類反復(fù)發(fā)作的慢性腸道炎癥性疾病，傳統(tǒng)藥物包括氨基水楊酸類、激素及免疫抑制劑等，其中糖皮質(zhì)激素是難治性中-重度UC的首選藥物，60%的患者可達(dá)緩解[1]。然而近年報(bào)道激素抵抗和激素依賴的UC日益增多，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)16%～34%的患者存在激素抵抗[1-2]，22%的患者存在激素依賴，患病1年以上的UC患者中有25%轉(zhuǎn)變?yōu)榧に匾蕾嚕?0%需要手術(shù)治療[2]。為該類患者尋找最佳的治療手段，盡量避免手術(shù)，達(dá)到改善生活質(zhì)量、緩解疾病、降低病死率是目前臨床需要解決的問題。研究[3]認(rèn)為，腫瘤壞死因子在UC發(fā)生、發(fā)展中至關(guān)重要，這一發(fā)現(xiàn)為難治性UC的治療帶來新的曙光。其中英夫利昔(Infliximab, IFX)是一種最先在難治性UC治療中取得滿意療效的生物靶向制劑，可特異結(jié)合炎癥刺激下合成的促炎因子進(jìn)而發(fā)揮藥理作用[4]。RUTGEERTS等[5]一項(xiàng)活動(dòng)性UC試驗(yàn)結(jié)果表明，IFX對(duì)中-重度UC患者包括對(duì)激素依賴或抵抗類型均有顯著療效，IFX在UC中的療效越來越受到重視，但國(guó)內(nèi)該類研究報(bào)道較少。本文通過評(píng)價(jià)IFX對(duì)難治性及合并腸外表現(xiàn)的36例住院UC患者的臨床療效，為此類患者的IFX應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析因難治性和(或)合并特殊腸外表現(xiàn)(肛周膿腫切開引流、強(qiáng)直性脊柱炎)的36例UC住院患者的臨床資料，男26例，女10例，年齡(31.79±8.27)歲(12～72歲)。

1.2方法

1.2.1 激素抵抗、激素依賴UC的診斷及分度：所有患者均符合2012年我國(guó)IBD診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見[6]。潑尼松0.75 mg·kg-1·d-1應(yīng)用4周癥狀不緩解，或靜脈足量激素應(yīng)用7～10 d癥狀無改善者為激素抵抗；3個(gè)月內(nèi)不能將潑尼松減至10 mg/d或停用激素后3個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)者為激素依賴。部分患者治療觀察過程中無結(jié)腸鏡檢查結(jié)果,則依據(jù)Truelove和Witts標(biāo)準(zhǔn)[7]將患者分為輕度、中度、重度。

1.2.2 IFX給藥劑量及途徑：因激素抵抗或激素依賴而治療無效的患者按照每周減5 mg強(qiáng)的松的劑量逐漸減量并在停用激素后改IFX治療。IFX以每次5 mg/kg的劑量靜脈輸注，于0、2、6周作為誘導(dǎo)期治療，其后每8周給藥1次，鞏固治療，常規(guī)劑量療效不滿意者，倍增IFX劑量或縮短用藥間隔。

1.2.3 IFX療效觀察：患者IFX治療前及治療后予以臨床癥狀評(píng)價(jià)，并比較血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血小板(Pt)、D-二聚體(D-Dimer)的變化及內(nèi)鏡下黏膜愈合的情況。臨床緩解：患者的臨床癥狀完全緩解，包括每日大便次數(shù)不超過3次，無血便及里急后重感[8]；黏膜愈合：內(nèi)鏡下所有炎癥部位的黏膜愈合修復(fù)，全結(jié)直腸黏膜無質(zhì)脆、出血、糜爛及潰瘍[9]；治療有效：經(jīng)過治療后Mayo評(píng)分較前下降30%，并便血減輕、內(nèi)鏡下評(píng)分改善[8]；無效：經(jīng)過治療后達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(臨床緩解例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)；臨床緩解率=臨床緩解例數(shù)/總例數(shù)；有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)。同時(shí)觀察IFX治療過程中的不良反應(yīng)。

1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，應(yīng)用配對(duì)資料Wilcoxon軼和檢驗(yàn)比較治療前后Hb、ALB、ESR、CRP、Pt及D-Dimer的變化，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況本研究36例患者按臨床類型分為：初發(fā)型2例，慢性復(fù)發(fā)型34例(8例癥狀持續(xù)不緩解)；按病變范圍分：E1型1例，E2型15例，E3型20例；按對(duì)激素治療反應(yīng)分：激素依賴14例(含環(huán)孢素?zé)o效2例、糞菌移植無效1例)，激素抵抗19例(含粒細(xì)胞洗脫無效1例)，另外3例UC患者合并特殊腸外表現(xiàn)，未用激素治療。腸外表現(xiàn)：口腔潰瘍1例，關(guān)節(jié)炎4例，特殊腸外表現(xiàn)3例(強(qiáng)直性脊柱炎1例，肛周膿腫2例)。

2.2IFX療效

2.2.1 臨床緩解情況：13例(36.1%)臨床緩解，其中3例達(dá)到黏膜愈合；有效16例(44.4%)，總有效率為80.6%。腸外表現(xiàn)緩解率62.5%(5/8，3例特殊腸外表現(xiàn)均痊愈)。IFX用藥次數(shù)3～17次；IFX用藥時(shí)間為1.5～30個(gè)月。1例患者第1次IFX(300 mg，5 mg/kg)治療后腹瀉及膿血便明顯減輕，第2次IFX治療后膿血便曾明顯減輕，但1周后膿血便加重伴低熱，予以加大IFX劑量(500 mg)并縮短用藥間隔時(shí)間(4周改為3周)后癥狀緩解，第5次IFX前復(fù)查腸鏡提示病變達(dá)到黏膜愈合，目前患者予美沙拉嗪維持緩解。另2例患者常規(guī)劑量(5 mg/kg)3次后癥狀改善不明顯，倍增劑量(10 mg/kg)后癥狀明顯改善，使用3次后復(fù)查腸鏡病變處于緩解期，后改為常規(guī)劑量維持治療。

圖1內(nèi)鏡表現(xiàn)A：IFX治療前(直腸黏膜彌漫性充血、水腫、糜爛并見淺表潰瘍)；B：IFX治療后(直腸黏膜散在充血、水腫較治療前明顯好轉(zhuǎn))
Fig1CharacteristicsofendoscopyA: before IFX treatment (diffuse hyperemia, edema, erosion and superficial ulcers of rectal mucosa);B: after IFX treatment (diffuse hyperemia and edema mentioned above significantly improved)

2.2.2 IFX無效及后續(xù)治療：IFX無效患者7例，其中原發(fā)無效1例,繼發(fā)無效6例。其中原發(fā)無效表現(xiàn)為用藥1次后癥狀無改善，提前1周第2次用藥并予以甲氨蝶呤(MTX)15 mg im仍無效，手術(shù)治療；繼發(fā)無效患者中：1例用藥第5次后癥狀反復(fù),查抗IFX抗體陽性，改阿達(dá)木維持有效；1例自行改蒙藥(自制中藥，具體成分不詳)維持有效；4例用藥3～12次不等后出現(xiàn)腸道癥狀，腸鏡復(fù)查均加重，其中2例改環(huán)孢素維持有效，2例手術(shù)治療。

2.2.3 不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)(皮疹)1例(2.8%)：第3次IFX輸注時(shí)出現(xiàn)輕微的輸液反應(yīng)，表現(xiàn)為上肢皮膚紅疹，伴瘙癢，暫停輸入IFX，給予靜滴地塞米松5 mg，15 min后緩解，再次輸注后未再出現(xiàn)類似反應(yīng)；巨細(xì)胞病毒(CMV)感染1例(2.8%)：第2次IFX輸注前出現(xiàn)，經(jīng)抗病毒治療及對(duì)癥處理復(fù)查CMV陰性，未影響其繼續(xù)使用IFX。隨訪病例中沒有出現(xiàn)腫瘤及結(jié)核活動(dòng)的情況。

2.2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：IFX治療后Hb、ALB均上升，ESR、CRP及Pt均下降；D-Dimer均得到不同程度的恢復(fù)(見圖2～7)。

注：與治療前比較，*P<0.05。圖2 CRP治療前后變化；圖3 ESR治療前后變化Fig 2 The concentrations of CRP in UC patients before and after IFX treatment;Fig 3 The concentrations of ESR in UC patients before and after IFX treatment

注：與治療前比較，*P<0.05。圖4 D-二聚體治療前后變化；圖5 Pt治療前后變化Fig 4 The concentrations of D-Dimer in UC patients before and after IFX treatment;Fig 5 The concentrations of Pt in UC patients before and after IFX treatment

圖6 Hb治療前后變化；圖7 ALB治療前后變化Fig 6 The concentrations of Hb in UC patients before and after IFX treatment;Fig 7 The concentrations of ALB in UC patients before and after IFX treatment

3 討論

UC目前已成為我國(guó)較常見的腸道疾病，但該病病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其治療也缺乏特異性，病情反復(fù)發(fā)作，并發(fā)癥多，尤其是激素依賴或抵抗型UC的治療仍是難點(diǎn)，其中約15%的患者可能發(fā)展為急、重癥UC甚至須行結(jié)腸切除術(shù)[10-12]。近10年來，生物制劑已廣泛用于UC的治療，其中應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的是IFX，并已被美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)作為治療中-重度激素抵抗或激素依賴型UC推薦A級(jí)藥物列入指南[13]。夏璐等[14]共收集7個(gè)(共計(jì)860例患者)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)，薈萃分析顯示，IFX可以改善UC患者臨床癥狀，降低UC的活動(dòng)指數(shù)，提高生活質(zhì)量。本組患者經(jīng)IFX治療后的總有效率達(dá)80.6%。7例IFX治療無效的患者，后期隨訪1例服用蒙藥有效，3例外科手術(shù)治療(原發(fā)無效1例，繼發(fā)無效2例進(jìn)行手術(shù)治療)，2例改用環(huán)孢素有效，1例改用阿達(dá)木單抗有效，提示對(duì)IFX無效的部分患者可通過藥物轉(zhuǎn)換有效，同時(shí)對(duì)無效患者建議檢測(cè)IFX血藥濃度及抗IFX抗體(ATI)，有助于個(gè)體化應(yīng)用IFX。本研究中1例患者IFX治療5次后失效，測(cè)ATI陽性，改用阿達(dá)木有效；上述提示檢測(cè)IFX血藥濃度及ATI有助于對(duì)難治性UC患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療。

CRP作為一種急性時(shí)相蛋白，其升高與疾病炎癥活度、ESR增快及低蛋白血癥密切相關(guān)[12,15]。本研究結(jié)果顯示,IFX治療有效者，其Hb、ALB均較治療前上升，而ESR、CRP、Pt均下降，提示實(shí)驗(yàn)室結(jié)果可以輔助判斷疾病嚴(yán)重程度，同時(shí)還能提示治療后是否有效。糞鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotein, FCAL)作為一種特異性鈣結(jié)合蛋白，可以評(píng)估IBD等腸道疾病的炎癥程度，同時(shí)可以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，本研究中有1例患者在第1次IFX治療前檢測(cè)FCAL>1 800 μg/g，第4次IFX治療前復(fù)查降至標(biāo)準(zhǔn)值以下(<200 μg/g)，同時(shí)復(fù)查腸鏡示疾病處于緩解期，提示FCAL結(jié)果與腸鏡下表現(xiàn)一致，但因檢測(cè)樣本數(shù)量小，有待更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。IBD患者中20%～40%的人群會(huì)出現(xiàn)腸外表現(xiàn)，包括關(guān)節(jié)、皮膚、眼睛及肝膽系統(tǒng)的損傷等[5,16-17]，部分腸外表現(xiàn)與腸道炎癥過程平行，如外周關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑及鞏膜炎，有效控制腸道炎癥的同時(shí)，腸外表現(xiàn)可以得到同步緩解[18]；本組患者中，合并腸外表現(xiàn)8例，其中外周關(guān)節(jié)炎4例，口腔潰瘍1例，強(qiáng)直性脊柱炎1例，肛周膿腫同時(shí)行膿腫切開引流術(shù)2例，5例合并腸外表現(xiàn)患者經(jīng)IFX治療后隨腸道炎癥好轉(zhuǎn)且3例腸外表現(xiàn)痊愈。

目前認(rèn)為IFX的主要不良反應(yīng)有：可增加機(jī)會(huì)性感染、導(dǎo)致輸液反應(yīng)、產(chǎn)生抗體失去療效及血象異常、肝功能損傷等[19-20]。本研究中患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)1例，CMV感染1例，分別經(jīng)抗過敏及抗病毒治療后好轉(zhuǎn)，未影響后期繼續(xù)用藥。本研究認(rèn)為，IFX對(duì)于難治性UC及合并腸外表現(xiàn)的UC患者均有良好的療效，甚至可達(dá)到黏膜愈合，且患者對(duì)IFX耐受性較好，治療過程未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。IFX為難治性UC患者開拓了新的治療途徑。本組患者目前均在密切隨訪中，暫無失訪病例，29例IFX誘導(dǎo)治療有效患者分別用美沙拉嗪(ASA)、硫唑嘌呤(AZA)、IFX、MTX等維持治療，其中黏膜愈合3例中1例用IFX，2例用ASA維持治療；其他臨床緩解或有效患者中13例單用ASA、6例單用IFX、4例單用AZA、2例IFX聯(lián)合MTX、1例單用MTX(15 mg im)維持治療，暫未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

[1] FAUBION W A, LOFTUS E V, HARMSEN W S, et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study [J]. Gastroenterology, 2001, 121(2): 255-260.

[2] LINDGREN S C, FLOOD L M, KILANDER A F, et al. Early predictors of glucocorticosteroid treatment failure in severe and moderately severe attacks of ulcerative colitis [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1998, 10(10): 831-835.

[3] ZHOU Z, DAI C, LIU W X. Anti-TNF-A therapy about infliximab and adalimamab for the effectiveness in ulcerative colitis compared with conventional therapy: a meta-analysis [J]. Hepatogastroenterology, 2015, 62 (138): 309-318.

[4] TANG R, YANG G, ZHANG S, et al. Opposite effects of interferon regulatory factor 1 and osteopontin on the apoptosis of epithelial cells induced by TNF-α in inflammatory bowel disease [J]. Inflamm Bowel Dis, 2014, 20(11): 1950-1961. DOI: 10.1097/MIB.0000000000000192.

[5] RUTGEERTS P, SANDBORN W J, FEAGAN B G, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis [J]. N Engl J Med, 2005, 353(23): 2462-2476. DOI: 10.1056/NEJMoa050516.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2012年·廣州) [J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17(12): 763-781. DOI: 10.3969/j.issn.1008-7125.2012.12.013.

[7] TRUELOVE S C, WITTS L J. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial [J]. Br Med J, 1955, 2(4947): 1041-1048.

[8] STANGE E F, TRAVIS S P, VERMEIRE S, et al. European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis [J]. J Crohns Colitis, 2008, 2(1): 1-23. DOI: 10.1016/j.crohns.2007.11.001.

[9] PINETON D E CHAMBRUN G, PEYRIN-BIROULET L, LéMANN M, et al. Clinical implications of mucosal healing for the management of IBD [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2010, 7(1): 15-29. DOI: 10.1038/nrgastro.2009.203.

[10] 段澤星, 羅俊卿, 李偉強(qiáng), 等. 英夫利昔單抗治療中-重度潰瘍性結(jié)腸炎的短期研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 23(26): 79-82. DOI: 10.3969/j.issn.1005-8982.2013.26.018.

DUAN Z X, LUO J Q, LI W Q, et al. Short-term study of Infliximab treatment for moderate to severe ulcerative colitis [J]. China Journal of Modern Medicine, 2013, 23(26): 79-82. DOI: 10.3969/j.issn.10058982.2013.26.018.

[11] LAHARIE D, BOURREILLE A, BRANCHE J, et al. Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids: a parallel, open-label randomized controlled trial [J]. Lancet, 2012, 380(9857): 1909-1915. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61084-8.

[12] SCIAUDONE G, PELLINO G, GUADAGNI I, et al. Education and imaging: gastrointestinal: herpes simplex virus-associated erythema multiforme (HAEM) during infliximab treatment for ulcerative colitis [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26(3): 610. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2011.06622.x.

[13] KORNBLUTH A, SACHAR D B, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee [J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(3): 501-523. DOI: 10.1038/ajg.2009.727.

[14] 夏璐, 王正廷, 李曉露, 等. 英夫利昔治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床療效的薈萃分析[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2012, 21(7): 632-636. DOI: 10.3969/j.issn. 1006-5709.2012.07.014.

XIA L, WANG Z T, LI X L, et al. The efficacy of Infliximab in the treatment of ulcerative colitis: a meta-analysis [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2012, 21(7): 632-636. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2012.07.014.

[16] 吳建新, 張敏紅, 陳源文, 等. 腫瘤壞死因子拮抗療法對(duì)暴發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩解的初步探討[J].中華消化雜志, 2010, 30(2): 87-89. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2010.02.004.

WU J X, ZHANG M H, CHEN Y W, et al. Preliminary observation on anti-tumor necrosis factor α therapy in fulminant ulcerative colitis [J]. Chinese Journal of Digestion, 2010, 30(2): 87-89. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2010.02.004.

[17] BREGNBAK D, MORTENSEN C, BENDTSEN F. Infliximab and complications after colectomy in patients with ulcerative colitis [J]. J Crohns Colitis, 2011, 6(3): 281-286. DOI: 10.1016/j.crohns.2011.08.014.

[18] 李懿璇, 李世榮, 李俊霞, 等. 英夫利昔單抗-類克在激素抵抗及激素依賴潰瘍性結(jié)腸炎治療中的應(yīng)用[J]. 世界華人消化雜志, 2012, 20(21): 1987-1992.

LI Y X, LI S R, LI J X, et al. Efficacy of infliximab in the management of steroid-refractory or steroid-dependent ulcerative colitis [J]. World Chinese Journal of Digestology, 2012, 20(21): 1987-1992.

[19] CHEIFETZ A S, ROSENBERG L. Infliximab decreases colectomy rates in moderate to severe ulcerative colitis: big news or big deal [J]. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17(7): 1626-1628. DOI: 10.1002/ibd.21498.