潰瘍性結(jié)腸炎合并神經(jīng)纖維瘤病1型：1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

宋 曉，伍東升，黃 璨，呂 紅，李全曉，李 驥，錢家鳴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.急診科；2.消化內(nèi)科；3.內(nèi)科；4.臨床醫(yī)學(xué)系，北京 100730

病例患者，男，31歲，因“腹瀉、黏液膿血便5年，加重半年”入院。患者于2012年7月出現(xiàn)腹瀉，為黏液膿血便，10次/d，50 ml/次，伴里急后重，伴臍周絞痛，便后腹痛緩解。糞便常規(guī)示大量白細(xì)胞和紅細(xì)胞(3～5)/HPF,陽性。結(jié)腸鏡可見全結(jié)腸、直腸廣泛性病變，表現(xiàn)為不規(guī)則淺潰瘍，病理示結(jié)腸黏膜急慢性炎，見淋巴濾泡、隱窩膿腫。診斷為潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)，予柳氮磺吡啶(1 g,qid)、潑尼松龍(40 mg,qd)治療，潑尼松龍至2013年4月規(guī)律減停，僅口服柳氮磺吡啶(1 g,qid)維持。治療6個(gè)月后患者大便為成形軟便，少量黏液膿血，2～3次/d。2016年末上述癥狀復(fù)發(fā)，伴腹痛、骶髂關(guān)節(jié)疼痛。2017年1月就診于我院查血常規(guī)正常，肝腎功能正常，超敏CRP 65.61 mg/L，血沉 60 mm/h，結(jié)腸鏡示左半結(jié)腸、直腸可見多發(fā)息肉，息肉周圍黏膜大致正常，息肉表面充血水腫明顯，F(xiàn)ICE染色表面腺管粗大呈松塔樣疏松結(jié)構(gòu)，部分腫物表面有白色糜爛，部分糜爛面可見不規(guī)則網(wǎng)狀血管(見圖1)。病理示黏膜急慢性炎，隱窩結(jié)構(gòu)紊亂，可見隱窩膿腫。考慮UC復(fù)發(fā)，UC相關(guān)脊柱關(guān)節(jié)炎，予足量潑尼松(45 mg，qd)及柳氮磺吡啶(1 g,qd)治療，癥狀緩解。半年后潑尼松逐漸減量至7.5 mg，柳氮磺吡啶(1 g,qid)直至本次入院(2017年9月6日)。復(fù)查腸鏡：橫結(jié)腸近脾曲至直腸可見節(jié)段性多發(fā)成簇分布息肉，形態(tài)同前，息肉基底部可見明顯淋巴管擴(kuò)張樣改變，息肉之間的結(jié)腸黏膜正常。超聲內(nèi)鏡下，可見息肉樣的病變?yōu)榈突芈暎つは聦咏Y(jié)構(gòu)完整。切除2枚較大息肉，病理診斷為黏膜顯急性及慢性炎，伴肉芽組織形成，符合炎性息肉(見圖2)。免疫組化：AE1/AE3(-)，CD117(-)，CD34(血管+)，S-100(散在+)，DOG-1(-)，Desmin(-)，SMA(-)，IgG4染色(-)。既往：出生時(shí)即有軀干部、腋窩、雙手雀斑及牛奶咖啡斑(見圖3)；20歲左右開始出現(xiàn)胸腹背部多發(fā)皮下結(jié)節(jié)，大者2 cm，觸之柔軟，我院皮膚結(jié)節(jié)活檢病理為：真皮內(nèi)腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊，由纖細(xì)的梭形細(xì)胞組成，可見肥大細(xì)胞(見圖4)。

圖1腸鏡示：直腸多發(fā)大小不一息肉，表面色紅，個(gè)別息肉可見纖維帽；圖2息肉組織病理學(xué)改變符合炎性息肉改變(HE100×)
Fig1Colonoscopy:multiplerectalpolypsinsizes,thesurfacecolorwasred,fibercapcouldbeseenonindividualpolyps;Fig2Polymorphismofpolypsisconsistentwithchangesininflammatorypolyps(HE100×)

圖3 軀干部牛奶咖啡斑、腋窩雀斑Fig 3 Flat pigmented lesions of the skin called café au lait spots on the trunk, and freckling of the axillae or regions

圖4 皮下結(jié)節(jié)及皮膚結(jié)節(jié)活檢符合神經(jīng)纖維瘤改變Fig 4 Dermal neurofibroma and the biopsy of dermal neuro-fibroma conforms to neurofibromatosis

討論本患者為青年男性，慢性病程，以腹瀉、黏液膿血便起病，病程中出現(xiàn)雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎，腸鏡示全結(jié)腸、直腸連續(xù)性病變，可見多發(fā)淺表性潰瘍，活檢病理可見隱窩膿腫，柳氮磺吡啶及激素治療后病情緩解，綜上，UC診斷明確。近期評估腸鏡可見結(jié)直腸多發(fā)息肉，病理符合炎性息肉。值得一提的是，患者同時(shí)罹患神經(jīng)纖維瘤1型(neurofibromatosis type 1, NF1)，經(jīng)PubMed及萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)兩者為共患病，本例報(bào)道為全球第5例報(bào)道，國內(nèi)的首例報(bào)道。

神經(jīng)纖維瘤病是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的一種良性神經(jīng)鞘腫瘤，臨床和遺傳學(xué)上有3種主要不同類型：NF1、NF2和施旺細(xì)胞瘤病。NF1又稱von Recklinghausen病，是最常見的類型，是常染色體顯性遺傳病，可表現(xiàn)為家族聚集，也可散發(fā)突變。NF1基因是位于常染色體17q11.2的抑癌基因，NF1基因編碼的神經(jīng)纖維瘤蛋白(neurofibromin)是三磷酸鳥苷水解酶(guanosine triphosphate hydrolase, GTPase)活化蛋白家族的一員，NF1基因突變后，神經(jīng)纖維瘤蛋白表達(dá)水平下降導(dǎo)致RAS信號通路的持續(xù)激活，從而刺激細(xì)胞生長和增殖[1]。病理上神經(jīng)纖維瘤由施旺細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脫顆粒的肥大細(xì)胞和血管細(xì)胞組成。美國國立衛(wèi)生研究院共識會(huì)議于1997年更新的NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)是：(1)6個(gè)或以上在青春期前直徑>5 mm或在青春期后直徑>15 mm的咖啡牛奶斑；(2)2個(gè)或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤；(3)腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；(4)視膠質(zhì)瘤；(5)2個(gè)或以上Lisch結(jié)節(jié)(虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤)；(6)特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良或長骨皮質(zhì)增厚伴或不伴假關(guān)節(jié)；(7)有一級親屬(父母、同胞或子女)根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)被診斷為NF1；滿足以上標(biāo)準(zhǔn)中的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即可確診為NF1[2-3]。該患者滿足第1、2、3、5條，故可診斷為NF1。

NF1合并UC極其罕見。國外報(bào)道NF1的發(fā)病率為1/3 000～1/4 500[4-5]，UC的發(fā)病率為21/100 000，若將二者視為無發(fā)病相關(guān)性的共患病，則同一例患者同時(shí)合并兩種疾病的概率約為1/15 000 000[6]。因?yàn)椴±龜?shù)報(bào)道尚少，無法獲取UC合并NF1患者與其他UC患者在診治上的明顯差異。在兩種疾病發(fā)病機(jī)制方面的探討中，一方面，肥大細(xì)胞在神經(jīng)纖維瘤形成中存在作用，NF1患者的神經(jīng)生長因子(NGF)水平升高，引發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒和釋放炎癥介質(zhì)[7-10]。另一方面，UC患者脫顆粒的肥大細(xì)胞數(shù)量增加，有學(xué)者提出肥大細(xì)胞可能參與UC的發(fā)生，特別是在調(diào)節(jié)與神經(jīng)元結(jié)構(gòu)相關(guān)的炎癥中發(fā)揮作用[11-12]。在已報(bào)道的4例病例中有2例報(bào)道結(jié)腸黏膜CD117表達(dá)增加，而CD117是KIT基因編碼的酪氨酸激酶蛋白受體，肥大細(xì)胞及消化道Cajal間質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)CD117[11-12]。BARATELLI等[13]發(fā)現(xiàn)，他們所報(bào)道的病例中，顯微鏡下表現(xiàn)和免疫組織化學(xué)染色均顯示結(jié)腸黏膜中與施旺細(xì)胞成分相關(guān)的肥大細(xì)胞顯著增加，印證了肥大細(xì)胞參與了UC與NF1發(fā)病的假說。

在該患者的診治中，其結(jié)直腸息肉增生十分明顯，已知UC患者及NF1患者均可以出現(xiàn)消化道息肉樣病變，那兩者的腸道息肉有何不同嗎？此前的4例UC合并NF1的個(gè)案報(bào)道中，有3例合并結(jié)腸息肉。其中，1例為結(jié)腸孤立性、中等大小、非出血性息肉，結(jié)腸黏膜CD117表達(dá)明顯增加[14]。1例為距肛緣30 cm孤立性假性息肉，病理為炎性假性息肉[15]。1例為全結(jié)腸多發(fā)無蒂息肉，病理為假性息肉，固有層中CD117表達(dá)明顯增加，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S100陽性提示存在施旺細(xì)胞成分[13]。1例無腸息肉[16]。

NF1較少累及胃腸道，可表現(xiàn)為彌漫的神經(jīng)纖維瘤病/神經(jīng)節(jié)瘤病，單個(gè)/叢狀神經(jīng)纖維瘤，壺腹周圍良性腫瘤，和胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumour, GIST)。GIST是NF1最常見的胃腸道表現(xiàn)[17-18]。NF1患者出現(xiàn)胃腸道息肉樣病變，通常表現(xiàn)為局部或彌漫性黏膜或黏膜下的神經(jīng)纖維瘤/神經(jīng)纖維瘤病，和/或神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤[19-20]，而炎性/增生性息肉是否為NF1的明確腸道表現(xiàn)，目前尚無定論。ABBAS等總結(jié)了1949-2014年所發(fā)表的共15例NF1相關(guān)的腸道息肉案例，7例為單發(fā)息肉，8例為≥2個(gè)息肉，最常見的部位為結(jié)腸(6例)，也見于胃、食管、小腸，直腸未見息肉，息肉直徑為2～50 mm(平均20 mm)。病理上：大多數(shù)NF1患者的息肉，顯示出炎性或幼年性息肉的特征：隱窩紊亂，黏蛋白細(xì)胞增生，黏蛋白滯留囊腫，淺表性潰瘍，富含成纖維細(xì)胞樣梭形細(xì)胞的炎癥明顯的固有層，明顯的血管病變和嗜酸粒細(xì)胞浸潤。AGAIMY等[21]認(rèn)為，NF1患者腸道息肉的組織學(xué)表現(xiàn)多種多樣，從以炎癥為主，到纖維血管肉芽組織樣為主和幼年樣息肉為主等多種模式，建議把這些息肉分類為炎性息肉更好。2017年GOTO等[22]報(bào)道1例NF1相關(guān)的腸道息肉，為降結(jié)腸的2 cm孤立息肉，病理可見大量炎細(xì)胞浸潤，黏膜和黏膜下血管病變，作者也認(rèn)為該息肉形成與NF1密切相關(guān)。

UC發(fā)生炎性息肉的發(fā)生率各報(bào)道差異較大，可達(dá)4%～74%[23-24]，2000年后發(fā)表的文獻(xiàn)中，報(bào)道的發(fā)生率多為20%～40%[25]。發(fā)生炎性息肉與UC發(fā)病年齡、病程、活動(dòng)程度無明顯相關(guān)性，但目前普遍認(rèn)為，重度活動(dòng)和增生愈合過程更易形成炎性息肉，與結(jié)腸累及范圍也呈正相關(guān)。UC炎性息肉最常見的形成部位依次為橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸(特別是上段1/3),表現(xiàn)多樣，呈彌漫性或局部分布，可為無蒂、有蒂、葉狀，常大小不一[26]。

因此，UC腸道息肉與NF1息肉樣病變有一定的相似性，組織學(xué)上均可表現(xiàn)為黏膜和/或黏膜下炎細(xì)胞浸潤(包括肥大細(xì)胞)、纖維血管肉芽組織形成，修復(fù)后期可見上皮細(xì)胞增生；均無特征性的免疫組化染色。當(dāng)然也存在不同：UC息肉多為多發(fā)性，以結(jié)直腸為主，黏膜下血管增生不明顯；而NF1息肉樣病變可單發(fā)也可多發(fā)，目前尚無直腸受累報(bào)道，可有顯著的黏膜下血管增生。該患者的息肉為多發(fā)、大小0.3～3.0 cm，病理符合炎性息肉改變，且未見顯著的血管病變、黏膜下層成分，且以乙狀結(jié)腸、直腸病變尤著，更傾向于炎性息肉，為UC的修復(fù)期改變；但患者息肉病變不能完全除外NF1的因素參與。

本例報(bào)道是國內(nèi)首例NF1與UC共患的報(bào)道。臨床醫(yī)師應(yīng)增加對該共患疾病的認(rèn)識，有助于更好地認(rèn)識兩者的發(fā)病機(jī)制，給予更合理的治療。

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