卵圓孔未閉封堵治療隱源性卒中合并卵圓孔未閉療效的Meta分析

馬玉梅 鄧斌 張新燕 王滿俠

對(duì)于發(fā)生急性缺血性腦卒中的患者，盡管經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的診斷評(píng)估，但仍有35%～40%的腦梗死患者的發(fā)病原因未知，這種卒中被歸類為“隱源性卒中”[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在青年隱源性卒中患者中卵圓孔未閉(PFO)的發(fā)病率達(dá)67%，高于有明確原因青年卒中患者的43%，表明卒中患者尤其是隱源性卒中患者中PFO更常見(jiàn)[2]。卒中患者PFO的發(fā)病率(40%)亦明顯高于健康者[3]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)PFO與隱源性卒中相關(guān)，尤其與青年隱源性卒中相關(guān)。通過(guò)PFO封堵治療的研究較多[4-8]，但其療放是否優(yōu)于藥物治療(即抗血小板或抗凝治療)仍有爭(zhēng)議。本研究對(duì)PFO封堵治療隱源性卒中合并PFO的療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料和方法

1.1文獻(xiàn)檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，以“cryptogenic stroke”“PFO”“PFO closure”“PFO and stroke prevention”“PFO trial”“patent foramen ovale”為關(guān)鍵詞或自由詞檢索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)。以“隱源性卒中”“卵圓孔未閉”“PFO閉合”為關(guān)鍵詞或自由詞檢索萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)。同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間自建庫(kù)至2017-10-1。

1.2方法

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究；治療方案為介入封堵治療或單純藥物治療；報(bào)道復(fù)發(fā)性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、死亡等不良事件；隨訪時(shí)間至少2年以上；篩選有一致統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的文獻(xiàn)。(2)研究對(duì)象：伴PFO的隱源性卒中患者，年齡≤60歲，性別不限，分為PFO封堵組和藥物治療組。(3)干預(yù)措施：PFO介入封堵治療與藥物治療比較。(4)結(jié)局指標(biāo)：包括復(fù)發(fā)性卒中、TIA、出血并發(fā)癥、新發(fā)房顫或房撲、死亡。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非隨機(jī)對(duì)照研究；(2)僅報(bào)道PFO封堵患者結(jié)果數(shù)據(jù)的研究，無(wú)藥物治療對(duì)照組；(3)數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法獲得全文文獻(xiàn)；(4)試驗(yàn)組和對(duì)照組無(wú)基礎(chǔ)治療，或使用基礎(chǔ)治理但未提到具體基礎(chǔ)治療方案的文獻(xiàn)；(5)動(dòng)物研究。

1.2.3文獻(xiàn)篩選和資料提?。河蓛擅芯咳藛T按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估、篩選文獻(xiàn)、提取資料。如意見(jiàn)不一致時(shí)則與第3名研究員討論解決。采用獨(dú)立制作的資料提取表提取資料。提取內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本信息：納入研究的第一作者、發(fā)表日期、研究的設(shè)計(jì)類型；(2)試驗(yàn)組和對(duì)照組的基本信息：樣本量、患者年齡、隨訪時(shí)間、治療方案；(3)結(jié)局指標(biāo)：試驗(yàn)組和對(duì)照組的復(fù)發(fā)性卒中、TIA、房撲或房顫、出血并發(fā)癥及死亡人數(shù)。

1.2.4偏倚分析：兩名研究者獨(dú)立利用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)估每個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他來(lái)源。并把這些項(xiàng)目分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、不明確的風(fēng)險(xiǎn)。制作偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖對(duì)每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對(duì)提取的資料進(jìn)行Meta分析。效應(yīng)指標(biāo)選用比值比(OR值)、95%CI、P值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)估，若P>0.1或I2<50%時(shí)，異質(zhì)性被認(rèn)為不顯著，則通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1或I2≥50%時(shí)，存在中度及重度異質(zhì)性，則通過(guò)以下方法處理：(1)檢查納入研究的原始數(shù)據(jù)是否正確以及提取數(shù)據(jù)的方法是否正確；(2)若異質(zhì)性可能來(lái)源于種族、療程、劑量等，可使用亞組分析或Meta回歸；(3)進(jìn)行敏感性分析并尋找導(dǎo)致異質(zhì)性的原因；(4)若仍然無(wú)法解釋產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過(guò)檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)241篇，通過(guò)篩查重復(fù)文獻(xiàn)，以及閱讀題目和摘要后共有10篇相關(guān)文獻(xiàn)入組，經(jīng)閱讀全文后排除非隨機(jī)對(duì)照研究4篇文獻(xiàn)，最終納入6篇文獻(xiàn)[9-14]，總4420例患者。

2.2納入文獻(xiàn)的特征6篇文獻(xiàn)均為多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。排除除PFO以外任何引起缺血性卒中或TIA的確定潛在原因。兩組患者在分布情況以及部分基線特征、病史、既往事件或卒中風(fēng)險(xiǎn)等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。6項(xiàng)研究中，試驗(yàn)組使用的封堵裝置情況及納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，對(duì)照組采用抗血小板治療或抗凝治療，或同時(shí)采用抗血小板和抗凝治療。

2.3偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由于納入的文獻(xiàn)只有6篇，無(wú)法使用漏斗圖評(píng)價(jià)可能存在的發(fā)表偏倚和其他偏倚，故繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚、其他偏倚(圖1、2)。納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量較佳：(1)在納入的研究中，其中3項(xiàng)研究采用了隨機(jī)序列和分配隱藏[9，11，13]，另外3項(xiàng)研究無(wú)充足的信息表明采用隨機(jī)序列和分配隱藏[10，12，14]；(2)雖然納入的6項(xiàng)研究均未對(duì)受試者、研究人員設(shè)盲，但該文對(duì)納入研究的研究結(jié)局采取了盲法評(píng)價(jià)；(3)最主要的偏倚風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自失訪率和退出率，以及試驗(yàn)組和對(duì)照組退出率的差異，納入文獻(xiàn)失訪率和退出率的范圍在0.7%～1.5%之間；(4)納入研究的大部分偏倚為低風(fēng)險(xiǎn)(圖1、2綠色區(qū)域)。

表1 納入的6篇文獻(xiàn)的基本特征

注：—：未交代具體封堵裝置名稱

圖 1 納入文獻(xiàn)的各項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

圖 2 納入研究各項(xiàng)偏倚所占比

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1復(fù)發(fā)性卒中：6篇文獻(xiàn)報(bào)道了介入封堵治療與治療后復(fù)發(fā)性卒中的相關(guān)性，共入組4420例受試者，其中封堵治療組2328例，藥物治療組2092例。各研究間存在輕度異質(zhì)性(I2=38%)。采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，介入封堵治療與治療后復(fù)發(fā)性卒中呈負(fù)相關(guān)(OR=0.47，95%CI：0.35～0.65，P<0.01)。結(jié)果見(jiàn)圖3。

2.4.2TIA：共4篇文獻(xiàn)(2776例)報(bào)道了介入封堵術(shù)治療與藥物治療后TIA的相關(guān)性[9，11，13-14]，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，介入封堵治療與治療后TIA無(wú)相關(guān)性(OR=0.77，95%CI：0.51～1.16，P=0.21)。結(jié)果見(jiàn)圖4。

2.4.3出血并發(fā)癥：共有5篇文獻(xiàn)(3440例)報(bào)道了介入封堵治療與藥物治療后出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[9-13]，各研究間輕度異質(zhì)性(I2=34%)。采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，介入封堵術(shù)治療與治療后出血并發(fā)癥無(wú)相關(guān)性(OR=0.96，95%CI：0.57～1.62，P=0.88)。兩種治療方案的出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)圖5。

圖 3 納入研究關(guān)于介入封堵治療與治療后復(fù)發(fā)性卒中的森林圖分析

圖 4 納入研究關(guān)于介入封堵治療與治療后TIA的森林圖分析

圖 5 納入研究關(guān)于介入封堵治療與治療后出血并發(fā)癥的森林圖分析

圖 6 納入研究關(guān)于介入封堵治療與房顫或房撲的森林圖分析

2.4.4房撲或房顫：共有5篇文獻(xiàn)(3440例)報(bào)道了介入封堵治療或藥物治療與治療后發(fā)生房撲或房顫的相關(guān)性[9-13]，各研究間存在輕度異質(zhì)性(I2=30%)。采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，介入封堵治療與治療后發(fā)生房撲或房顫呈正相關(guān)(OR=5.81，95%CI：3.04～11.12，P<0.01)。結(jié)果見(jiàn)圖6。

2.4.5死亡：共有5個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(3947例)報(bào)道了介入封堵治療和單純藥物治療與治療后死亡的相關(guān)性[10-14]，各研究之間無(wú)異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，介入封堵治療與治療后死亡無(wú)相關(guān)性(OR=0.71，95%CI：0.38～1.36，P=0.31)。結(jié)果見(jiàn)圖7。

3 討論

青年隱源性卒中患者中PFO的發(fā)病率高達(dá)67%，并懷疑隱源性卒中可能是由反常栓子造成[2]，靜脈栓子或血液中的微顆粒通過(guò)PFO由右心房進(jìn)入左心房，然后進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)[15]。且95%出現(xiàn)癥狀者反常栓塞部位位于大腦[16]。隱源性卒中合并PFO的治療方案包括抗血小板治療、抗凝治療、介入封堵和手術(shù)關(guān)閉，抗血小板治療和抗凝治療的目的是減少靜脈血栓形成和栓塞，而手術(shù)或裝置封堵PFO旨在消除栓塞顆粒進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)[17]。目前對(duì)于合并PFO的隱源性卒中患者，介入封堵治療與藥物治療在療效方面是否存在明顯差異存在很大爭(zhēng)議。一項(xiàng)研究結(jié)果表明，反常栓塞是PFO可能導(dǎo)致隱源性卒中的主要機(jī)制，經(jīng)導(dǎo)管裝置封堵可能降低復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險(xiǎn)[18]。本研究結(jié)果顯示，介入封堵治療在預(yù)防復(fù)發(fā)卒中方面優(yōu)于藥物治療。在安全性方面，本研究結(jié)果顯示，介入封堵治療后新發(fā)房撲或房顫發(fā)生率增高，但隨著隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，大部分封堵治療相關(guān)性房顫或房撲逐漸轉(zhuǎn)復(fù)，只有部分房顫或房撲轉(zhuǎn)為永久性房顫。值得注意的是，房顫風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)嚴(yán)重的安全問(wèn)題，因?yàn)镻FO封堵的患者最終可能需要通過(guò)抗凝治療房顫[19]。在治療后出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，試驗(yàn)組與對(duì)照組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖 7 納入研究關(guān)于介入封堵治療與死亡風(fēng)險(xiǎn)的森林圖分析

既往發(fā)表的關(guān)于PFO封堵治療與藥物治療進(jìn)行比較的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，介入封堵治療與藥物治療存在很大的爭(zhēng)議：(1)多項(xiàng)研究[20-26]表明PFO介入封堵治療預(yù)防性卒中的療效并未優(yōu)于藥物治療；(2)3項(xiàng)研究[27-29]表明PFO封堵治療療效明顯優(yōu)于藥物治療；(3)另有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示介入封堵治療療效并未優(yōu)于藥物治療，但封堵治療組復(fù)發(fā)性卒中發(fā)生率有下降趨勢(shì)[30]。雖然本研究采用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與既往系統(tǒng)評(píng)價(jià)均以復(fù)發(fā)性卒中作為評(píng)價(jià)治療有效性的主要指標(biāo)，但本研究納入的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)表時(shí)間新、質(zhì)量高且樣本量大、偏倚風(fēng)險(xiǎn)小。根據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和Mete分析的更新結(jié)果，PFO封堵可能是PFO合并隱源性卒中年輕患者的一種選擇。

本研究存在如下局限性：(1)封堵裝置和藥物治療方案不同：本研究納入文獻(xiàn)采用的封堵裝置包括StarFlex封堵裝置、Amplatzer封堵器、Helex封堵裝置或Cardioform封堵裝置。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示Amplatzer裝置封堵治療后復(fù)發(fā)性卒中發(fā)生率低于CardioSEAL-StarFlex或Helex裝置封堵治療[31]。另外，藥物類型、劑量、療程的不同等亦可能會(huì)增加異質(zhì)性。本研究經(jīng)RevMan 5.3分析后6項(xiàng)研究之間無(wú)顯著異質(zhì)性。(2)隨訪時(shí)間不同：Furlan等[11]隨訪時(shí)間僅為2年，明顯比其他5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的隨訪時(shí)間短。較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間更可能觀察到復(fù)發(fā)性卒中，且獲得的房顫等并發(fā)癥的數(shù)據(jù)更加準(zhǔn)確。上述因素均可能影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，PFO封堵治療預(yù)防隱源性卒中的療效方面優(yōu)于藥物治療，但可能增加房顫的發(fā)生率，但確切結(jié)論仍需更大樣本的臨床研究予以證實(shí)。

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