阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中后出血性轉(zhuǎn)化的影響因素分析

劉春梅 周俊山 施洪超 黃清

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是臨床上常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管疾病，由腦動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致腦組織梗死，同時(shí)伴神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷，具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率的特點(diǎn)，對(duì)人類的生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅[1]。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)診療指南均推薦在規(guī)定時(shí)間窗內(nèi)實(shí)施阿替普酶靜脈溶栓作為AIS的首選治療方法[2-4]。然而，阿替普酶靜脈溶栓后可能導(dǎo)致出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)的發(fā)生，這將進(jìn)一步加重患者臨床癥狀，甚至造成死亡[2-5]。相關(guān)研究[6]結(jié)果顯示，靜脈溶栓后患者出現(xiàn)HT的現(xiàn)象十分常見(jiàn)，由此導(dǎo)致患者的致殘率及病死率也顯著上升。因此，探討阿替普酶靜脈溶栓后發(fā)生HT的影響因素對(duì)指導(dǎo)臨床治療、挽救患者生命具有重要意義。

1 對(duì)象和方法

1.1觀察對(duì)象連續(xù)收集2015-01—2017-07作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科溶栓登記數(shù)據(jù)庫(kù)收治的經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS患者348例。靜脈溶栓的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照中國(guó)AIS診治指南2014[4]的要求執(zhí)行。根據(jù)溶栓后是否發(fā)生HT將患者分為出血組和未出血組。(1)出血組：共32(9.2%)例，其中男22例、女10例，年齡54～85歲，平均(70.6±7.9)歲；15例為出血性梗死(hemorrhagic infarct，HI)型，11例為腦實(shí)質(zhì)出血(parenchymal hemorrhage，PH)型(其中包括PH-2型的遠(yuǎn)隔部位HT 4例)，腦實(shí)質(zhì)外(例如蛛網(wǎng)膜下腔、腦室或硬膜下)出血6例。(2)未出血組：共316例，其中男184例、女132例，年齡49～83歲，平均(68.1±7.4)歲。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集：收集患者的性別、年齡、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(血壓、血糖、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原)、基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分、發(fā)病至靜脈溶栓治療時(shí)間、吸煙史、飲酒史、既往病史(包括高血壓、糖尿病、腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作、高脂血癥、冠心病、心房顫動(dòng))以及溶栓前抗血小板藥物服用史等。

1.2.2靜脈溶栓方法：所有患者均于發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶(商品名：愛(ài)通立，規(guī)格：50 mg/支或20 mg/支干粉制劑，德國(guó)勃林格英格翰國(guó)際公司生產(chǎn))靜脈溶栓。按體質(zhì)量0.9 mg/kg給藥，總量不超過(guò)90 mg，其中將10%的藥物靜脈注射后，剩余90%的溶栓藥于1 h內(nèi)靜脈滴注完畢。溶栓過(guò)程中若出現(xiàn)收縮壓≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥100 mmHg者，給予靜脈降血壓藥物控制，使溶栓前及溶栓24 h內(nèi)血壓嚴(yán)格維持在180/100 mmHg以下。

1.2.3HT的判斷標(biāo)準(zhǔn)：溶栓治療后24～72 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT，若病情加重，NIHSS評(píng)分較溶栓前有所增加，則隨時(shí)復(fù)查頭顱CT。顱內(nèi)HT根據(jù)歐洲協(xié)作急性卒中研究-2(ECASS-Ⅱ)標(biāo)準(zhǔn)分為HI和PH。HI又分為HI-1型：沿梗死區(qū)邊緣分布的點(diǎn)狀出血；HI-2型：梗死區(qū)內(nèi)點(diǎn)片狀無(wú)占位效應(yīng)的出血；PH又分為PH-1型：梗死區(qū)血腫面積<30%，伴輕度占位效應(yīng)；PH-2型：梗死區(qū)血腫面積≥30%，出現(xiàn)明顯占位效應(yīng)，或梗死區(qū)外發(fā)現(xiàn)出血灶。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic多因素逐步回歸分析阿替普酶治療ALS發(fā)生HT的影響因素。以P<0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組間臨床特征比較出血組與未出血組溶栓前的基線血糖、基線NIHSS評(píng)分、發(fā)病至靜脈溶栓治療時(shí)間、心房顫動(dòng)病史、溶栓24 h后收縮壓、抗血小板藥物服用史比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2多因素Logistic分析以是否發(fā)生HT為因變量，以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6個(gè)因素為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，基線血糖、基線NIHSS評(píng)分、發(fā)病至靜脈溶栓治療時(shí)間、心房顫動(dòng)史和溶栓24 h后收縮壓是AIS患者溶栓后發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

3 討論

溶栓后發(fā)生顱內(nèi)HT是指AIS患者給予靜脈溶栓后一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的出血性腦卒中。相關(guān)研究已證實(shí)，及時(shí)應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓是搶救AIS患者的有效治療方法，然而阿替普酶靜脈溶栓的應(yīng)用將增加發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)[3]。Zhang等[6]流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，靜脈溶栓后患者HT的發(fā)生率為1.7%～10.3%；Mikulik等[7]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓后發(fā)生HT患者的病死率高達(dá)50%～80%，預(yù)后極差。由此可見(jiàn)，HT的危害明顯限制了靜脈溶栓的應(yīng)用，因此尋找并減少靜脈溶栓治療后HT的危險(xiǎn)因素對(duì)減少AIS患者HT的發(fā)生、改善患者預(yù)后具有重要意義。

表1 兩組患者臨床特征比較

注：NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表，表2同；TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；1 mmHg=0.133 kPa

表2 AIS患者溶栓后發(fā)生HT的多因素Logistic回歸分析

注：AIS：急性缺血性腦卒中；HT：出血性轉(zhuǎn)化

本研究選擇的348例經(jīng)靜脈溶栓治療的AIS患者中，32例(9.2%)于溶栓后24～72 h發(fā)生HT。溶栓后HT發(fā)生部位多局限于梗死區(qū)或鄰近梗死區(qū)，其發(fā)病機(jī)制可能為：患者病變血管嚴(yán)重狹窄或閉塞，梗死灶區(qū)域缺血缺氧，導(dǎo)致血-腦屏障(blood-brain Barrier，BBB)通透性受損，經(jīng)重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓治療后，纖維蛋白被大量激活進(jìn)一步加重BBB的損傷，最終導(dǎo)致HT的發(fā)生。另外梗死區(qū)遠(yuǎn)隔部位發(fā)生的HT比較少見(jiàn)。本研究中PH-2型之遠(yuǎn)隔部位HT 4例，此型HT與支配梗死區(qū)的血管分布并不一致，甚至發(fā)生在與梗死區(qū)不同的大腦半球。有研究[8-9]結(jié)果顯示遠(yuǎn)隔部位出血主要與高齡、既往腦卒中病史相關(guān)，提示兩者存在不同發(fā)病機(jī)制，考慮其可能病因?yàn)椋?1)顱內(nèi)血管存在彌漫性病變；(2)患者本身存在凝血功能障礙疾?。?3)患者對(duì)靜脈溶栓藥物過(guò)度敏感。目前發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血管彌漫性病變主要為小血管病變，最常見(jiàn)為腦淀粉樣病變(cerebral amyloid angiopathy，CAA)。存在CAA的患者接受rt-PA溶栓治療后HT發(fā)生率高達(dá)70%，而同年齡段無(wú)CAA的患者溶栓后HT發(fā)生率僅為22%[10]。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于年齡[11]、基線血壓[12]以及抗血小板藥物服用史[13]與溶栓后HT發(fā)生的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示基線血糖、基線NIHSS評(píng)分、發(fā)病至靜脈溶栓治療時(shí)間、心房顫動(dòng)史和溶栓24 h后收縮壓是AIS溶栓治療后發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而其余指標(biāo)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

血糖升高可促進(jìn)腦缺血再灌注過(guò)程中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)，不利于BBB的維持；同時(shí)增加乳酸堆積含量，使細(xì)胞膜上的離子通道發(fā)生改變，BBB的通透性進(jìn)一步升高，進(jìn)而增加了再灌注出血的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

NIHSS是評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要量表，其評(píng)分越高表明神經(jīng)功能缺損程度越重，提示患者梗死面積越大，腦組織缺血梗死及水腫情況更嚴(yán)重。腦組織缺血、神經(jīng)元凋亡、腦微血管壁嚴(yán)重受損可導(dǎo)致血管通透性增加，因此再灌注后出血風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增大。Xing等[14]一項(xiàng)應(yīng)用阿替普酶溶栓治療AIS的調(diào)查結(jié)果顯示，隨著NIHSS評(píng)分的增加，發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。高NIHSS評(píng)分往往提示溶栓效果差且預(yù)后不良[15]。本研究結(jié)果顯示，出血組患者溶栓治療前NIHSS評(píng)分高于未出血組，且溶栓治療前NIHSS評(píng)分是AIS患者靜脈溶栓治療后發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素。因此對(duì)于基線NIHSS評(píng)分較高患者在進(jìn)行靜脈溶栓治療前需慎重，以減少靜脈溶栓治療后發(fā)生HT的幾率，改善患者預(yù)后。

目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)診療指南均推薦阿替普酶靜脈溶栓作為AIS的首選治療方法[2-4]，但其療效具有時(shí)間依賴性。Whiteley等[16]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病至溶栓治療時(shí)間是AIS患者靜脈溶栓治療后發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且發(fā)病至靜脈溶栓治療時(shí)間為3.0～4.5 h者癥狀性腦出血發(fā)生率較3.0 h者明顯升高。不過(guò)目前臨床中關(guān)于發(fā)病至溶栓治療時(shí)間與HT的關(guān)系尚存在一定爭(zhēng)議。王琛等[17]研究發(fā)現(xiàn)，縮短實(shí)施靜脈溶栓的時(shí)間延誤可減少溶栓后HT的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，發(fā)病至靜脈溶栓治療時(shí)間間隔越長(zhǎng)，溶栓后發(fā)生HT的危險(xiǎn)越大。考慮溶栓的理論機(jī)制是基于挽救缺血半暗帶腦細(xì)胞，這些細(xì)胞處于可逆狀態(tài)，隨著血流的再通，缺血半暗帶腦組織能恢復(fù)正常，而超過(guò)一定的時(shí)間窗，易出現(xiàn)再灌注損傷，發(fā)生出血等不良反應(yīng)。超早期溶栓的患者發(fā)生再灌注損傷的概率小，而隨著發(fā)病至溶栓治療時(shí)間的延長(zhǎng)，其再灌注損傷的比例增大[18]。

心房顫動(dòng)伴發(fā)嚴(yán)重的急性腦梗死是發(fā)生癥狀性腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與未溶栓心房顫動(dòng)患者比較，心房顫動(dòng)患者發(fā)生溶栓后出血的比例高于不溶栓者，但并不增加3個(gè)月后的病死率[19]。本研究結(jié)果提示合并心房顫動(dòng)是發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，推測(cè)可能原因?yàn)楹喜⑿姆款潉?dòng)的患者易發(fā)生心源性腦栓塞，進(jìn)而造成腦組織缺血，血管壁受損嚴(yán)重易發(fā)生滲漏性出血，溶栓后HT的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增大[13]。本研究結(jié)果還顯示，溶栓24 h后收縮壓是HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示溶栓后良好的血壓控制是保障溶栓安全的重要條件，因此應(yīng)加強(qiáng)溶栓后24 h動(dòng)態(tài)血壓的監(jiān)測(cè)與控制。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，基線血糖、基線NIHSS評(píng)分、發(fā)病至靜脈溶栓治療時(shí)間、心房顫動(dòng)史和溶栓24 h后收縮壓是AIS溶栓治療后發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)溶栓前高血糖、高NIHSS評(píng)分以及合并心房顫動(dòng)的患者給予高度重視，并對(duì)符合靜脈溶栓指征的患者及時(shí)進(jìn)行治療，縮短時(shí)間窗，降低溶栓后HT的發(fā)生率，提高溶栓治療的有效性及安全性。

[1]Rajajee V，F(xiàn)letcher JJ，Pandey As，et a1．Low pulsatility index on transcranial doppler predicts symptomatic large-vessel vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]．Neurosurgery，2012，70(5)：1195-1206．

[2]Jauch EC，Saver JL，Adams HP Jr，et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2013，44(3)：870-947.

[3]Harris D，Hall C，Lobay K，et al. Canadian Association of Emergency Physicians position statement on acute ischemic stroke[J]. CJEM，2015，17(2)：217-226.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國(guó)急性期缺血性腦卒中診治指南(2014)[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2015，48(4)：246-257.

[5]Alvarez-Sabin J，Maisterra O，Santamarina E，et al. Factors influencing haemorrhagic transformation in ischaemic stroke[J]. Lancet Neurol，2013，12(7)：689-705.

[6]Zhang PL，Wang YX，Chen Y，et al. Analysis on the correlation factors for hemorrhagic transformation after intravenous thrombolytic therapy[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015，19(6)：1001-1008.

[7]Mikulik R，Wahlgren N. Treatment of acute stroke：an update[J]. J Intern Med，2015，278(2)：145-165.

[8]Mazya MV，Ahmed N，F(xiàn)ord GA，et al. Remote or extraischemic intracerebral hemorrhage-an uncommon complication of stroke thrombolysis：results from the safe implementation of treatments in stroke-international stroke thrombolysis register[J].Stroke，2014，45(6)：1657-1663.

[9]O’Carroll CB，Aguilar MI. Management of postthrombolysis hemorrhagic and orolingual angioedema complications[J]. Neurohospitalist，2015，5(3)：133-141.

[10]Charidimou A，Shoamanesh A，Wilson D，et al. Cerebral microbleeds and postthrombolysis intracerebral hemorrhage risk updated meta-analysis[J]. Neurology，2015，85(11)：924-927.

[11]Bhatnagar P，Sinha D，Parker RA，et al. Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke：a systematic review and meta-analysis to aid decision making in patients over 80 years of age[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2011，82(7)：712-717.

[12]張曉峰.中老年急性腦梗死患者出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素研究[J]. 實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(02)：38-41.

[13]Meseguer E，Labreuche J，Guidoux C，et al. Outcomes after stroke thrombolysis according to prior antiplatelet use[J]. Int J Stroke，2015，10(2)：163-169.

[14]Xing Y，Guo ZN，Yan S，et al. Increased globulin and its association with hemorrhagic transformation in patients receiving intra-arterial thrombolysis therapy[J]. Neurosci Bull，2014，30(3)：469-476.

[15]Cappellari M，Bovi P，Micheletti N，et a1. The risk stratification based on the CHA2DS2-VASc may predict the response intravenous thrombolysis after stoke[J]．J Neurol，2013，260(10)：2681-2683．

[16]Whiteley WN，Slot KB，F(xiàn)emandes P，et a1． Risk factors for intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator：a systematic review and meta-analysis of 55 studies[J]．Stroke，2012，43(11)：2904-2909．

[17]王琛，陳國(guó)芳，劉薇薇，等. 阿替普酶在急性腦梗死靜脈溶栓中出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素分析[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2016，10(21)：3198-3202.

[18]Sommer CJ. Ischemic stroke：experimental models and reality[J].Acta Neuropathol，2017，133(2)：245-261.

[19]Zhang JB，Ding ZY，Yang Y，et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischemic stroke patients with atrial fibrillation[J]. Neurol Res，2010，32(4)：353-358.