四跨膜蛋白超家族Tetraspanins在腫瘤及纖維化疾病中的作用概況

李春艷 高勝蘭 劉 剛

1 Tetraspanins

1.1 Tetraspanins的結(jié)構(gòu)

Tetraspanins即四跨膜蛋白超家族，它是一類在所有多細(xì)胞真核生物中表達(dá)的小分子跨膜蛋白，分子量多在20～30 kDa。該家族共有39個(gè)成員，其中有34 種在哺乳動(dòng)物中被發(fā)現(xiàn)，在人類已經(jīng)確認(rèn)33種，包括Tspan1～Tspan33。四跨膜蛋白結(jié)構(gòu)上由4 個(gè)疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域及其在細(xì)胞外形成的兩個(gè)大小不等的環(huán)狀結(jié)構(gòu)EC1、EC2和在細(xì)胞內(nèi)形成的短氨基端、羧基端組成[1](如圖1)。Tetraspanins的大細(xì)胞外環(huán)即EC2結(jié)構(gòu)域由兩個(gè)亞結(jié)構(gòu)域組成，一個(gè)是具有極大變異性的亞結(jié)構(gòu)域，其氨基酸的序列和蛋白質(zhì)的折疊受關(guān)鍵的二硫鍵支配；另一個(gè)是高度保守的亞結(jié)構(gòu)域，其保守基序包括4個(gè)不變的半胱氨酸殘基：CCG(Cys-Cys-Gly)，PXSC(Phe-X-Ser-Cys)和EGC(Glu-Gly-Cys)[2-3]。四跨膜蛋白的EC2環(huán)是四跨膜蛋白和其他跨膜蛋白如整聯(lián)蛋白或其他信號(hào)分子之間相互作用所必需的[4]。四跨膜蛋白的功能主要取決于該蛋白質(zhì)的序列、翻譯后修飾及組織細(xì)胞分布。四跨膜蛋白具有2種重要的翻譯后修飾功能，包括EC2環(huán)上的N-糖基化和跨膜區(qū)CXXC基序的棕櫚?；?。大部分的四跨膜蛋白在大的EC2環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)N-糖基化位點(diǎn)，但有2個(gè)除外，即在小EC1環(huán)中具有N-糖基化位點(diǎn)的CD9和非糖基化的CD81[5]。目前為止，所發(fā)現(xiàn)的四跨膜蛋白均含有棕櫚?；Y(jié)構(gòu)，棕櫚?；c蛋白質(zhì)的形態(tài)及其在質(zhì)膜中的功能密切相關(guān)。多數(shù)情況下，半胱氨酸殘基翻譯后的?；蜃貦磅；瘜?duì)四跨膜蛋白富集區(qū)域(TEMs)的組成至關(guān)重要，相反，四跨膜蛋白棕櫚?；娜笔?，會(huì)影響它與其他信號(hào)分子的相互作用，亞細(xì)胞分布，生物合成過(guò)程中的穩(wěn)定性以及細(xì)胞形態(tài)[6]。四跨膜蛋白超家族的成員在基因水平也有一定的關(guān)聯(lián)性，具有20%～30%的氨基酸序列同源性。

圖1 Tetraspanin結(jié)構(gòu)模式圖[7]

四跨膜蛋白EC2的可變結(jié)構(gòu)域由兩個(gè)二硫鍵(橙線)穩(wěn)定，保守基序由4個(gè)不變的Cys殘基(黃色)組成，其中2個(gè)Cys殘基位于Cys-Cys-Gly(CCG)基序(黃色和綠色)中。

1.2 Tetraspanin Enriched Microdomains(TEMs)

盡管Tetraspanins的作用和機(jī)制尚未被完全了解，但已明確其在真核細(xì)胞的質(zhì)膜中起到支架蛋白的作用。四跨膜蛋白可以與自身或其他四跨膜蛋白以及與眾多配體蛋白質(zhì)結(jié)合，形成“四跨膜蛋白網(wǎng)絡(luò)”或“四跨膜蛋白富集區(qū)域”(TEMs)，從而作為質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)和功能單位發(fā)揮作用[1]。TEMs可以作為信號(hào)平臺(tái)，類似于脂筏，但通常由不同的組分組成。另外，Tetraspanins通過(guò)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用以及TEMs的特異性組成，而對(duì)各種蛋白質(zhì)包括整合素，免疫球蛋白超家族蛋白，蛋白酶，生長(zhǎng)因子受體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子的功能起到修飾作用[2]。四跨膜蛋白的4個(gè)跨膜區(qū)域?qū)EMs的組成及生物功能至關(guān)重要，參與了分子內(nèi)部和分子之間的相互作用。盡管四跨膜蛋白的EC2環(huán)存在高度保守的半胱氨酸基序，它亦是四跨膜蛋白結(jié)構(gòu)中最可變的區(qū)域，是四跨膜蛋白與其他蛋白相互作用所必需的，且在特異性分子的識(shí)別及功能中起重要作用。四跨膜蛋白不僅參與各種正常的細(xì)胞過(guò)程如細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞粘附、遷移、增殖、分化等，還參與各種病理過(guò)程包括血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥和病毒感染[1]。

關(guān)于四跨膜蛋白是否參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)程，有研究者認(rèn)為，盡管四跨膜蛋白與其他跨膜蛋白有許多關(guān)聯(lián)，但能夠與胞質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用的四跨膜蛋白非常少，因?yàn)樗目缒さ鞍自诎|(zhì)內(nèi)的部分即氨基端和羧基端很短，通常小于20個(gè)氨基酸[8]，這使得四跨膜蛋白不直接參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。但有研究報(bào)導(dǎo)了一些四跨膜蛋白能夠與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)蛋白相關(guān)聯(lián)，比如細(xì)胞質(zhì)伴侶PI4K、PKC和其它信號(hào)蛋白等[9]，因此，四跨膜蛋白能通過(guò)與受體蛋白結(jié)合及相互作用而影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。

基于四跨膜蛋白的結(jié)構(gòu)特征，其突出于細(xì)胞外的部分至多5 nm，大部分四跨膜蛋白被認(rèn)為不可作為潛在的細(xì)胞表面受體[10]。近來(lái)越來(lái)越多的研究對(duì)這一觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑。據(jù)報(bào)道，CD9具有多種可溶性的配體，其可替代肥大細(xì)胞中IL-16受體，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放IL-10，IL-6和TGFβ；還能結(jié)合PSG17(妊娠期間釋放的一種胎盤蛋白)，對(duì)卵、精子的融合起到重要作用，而CD9缺陷的雌性小鼠表現(xiàn)出生育障礙[11-12]。CD81已被確定為丙型肝炎病毒包膜蛋白E2的基本受體，且CD81上E2的結(jié)合位點(diǎn)位于緊鄰EC2環(huán)二硫鍵的內(nèi)螺旋中[13]。CD82作為內(nèi)皮細(xì)胞表面蛋白DARC的受體，它的表達(dá)能夠抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，而這種抑制作用在DARC敲除小鼠中被消除[14]。盡管有這些偶然的報(bào)道，四跨膜蛋白以反式作用的方式結(jié)合內(nèi)源性配體的能力目前仍有爭(zhēng)議。

1.3 Tetraspanins的組織分布

幾乎在所有的組織和細(xì)胞類型中都能發(fā)現(xiàn)四跨膜蛋白，它們?cè)诩?xì)胞膜表面和/或細(xì)胞內(nèi)囊泡表達(dá)，而且每個(gè)成員表現(xiàn)出不同的表達(dá)譜[7]。例如，四跨膜蛋白CD9、CD63、TSPAN7、CD81、CD82和CD151在各種細(xì)胞類型中廣泛分布，而C37(B細(xì)胞)和CD53(淋巴和骨髓細(xì)胞)主要存在于造血細(xì)胞中[5, 15]。僅有幾種四跨膜蛋白(UP1 a，UP1b，外周蛋白和ROM-1)的分布限于特定的組織[16]。盡管四跨膜蛋白在多種細(xì)胞類型中表達(dá)豐富，但缺乏某些四跨膜蛋白的動(dòng)物并未顯示出異常的表型，可能由于其他四跨膜蛋白對(duì)其功能的補(bǔ)償作用。而有些單個(gè)Tetraspanin基因的突變或缺失可造成危及生命的疾病，在某些情況下，我們觀察到缺乏特定四跨膜蛋白的小鼠，與具有相同四跨膜蛋白缺陷的人類相比，表現(xiàn)出相似的疾病表型[1]。如CD151敲除的小鼠能自發(fā)形成衰老相關(guān)的肺纖維化，CD37缺失的小鼠能自發(fā)形成淋巴瘤等；在這些致死性疾病的人群中同樣發(fā)現(xiàn)有相同蛋白的表達(dá)缺陷[17-18]。因此，不同的四跨膜蛋白對(duì)疾病有著不同的影響。

2 Tetraspanins與疾病

2.1 Tetraspanins與腫瘤

2.1.1 Tetraspanins與腫瘤轉(zhuǎn)移 細(xì)胞癌變的過(guò)程涉及多種機(jī)制，包括基因突變、基因過(guò)度表達(dá)或表達(dá)不足、內(nèi)分泌激活和表觀遺傳改變。這些變化的積累導(dǎo)致細(xì)胞基因表達(dá)的平衡喪失，從而造成細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化[19]，進(jìn)而獲得腫瘤細(xì)胞特性。Tetraspanins超家族成員參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)、粘附、血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移[20]。有研究發(fā)現(xiàn)CD82 / KAI1與前列腺癌的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，CD9在癌癥進(jìn)展期間表達(dá)下調(diào)，提示該四跨膜蛋白具有腫瘤抑制作用[21-22]。自從Testa等[23]人首次發(fā)現(xiàn)CD151在促進(jìn)腫瘤遷移及轉(zhuǎn)移中的作用以來(lái)，眾多研究已經(jīng)在各種腫瘤中尋找到這種四跨膜蛋白的異常表達(dá)。CD151影響非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌及結(jié)直腸癌中的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲，并且也在中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移中起作用[24-26]。已經(jīng)證實(shí)CD151表達(dá)與前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌、胰腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌、乳腺癌和肝細(xì)胞癌的預(yù)后和存活時(shí)間相關(guān)[24, 27-32]。同樣地，TSPAN1和TSPAN8在胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、卵巢癌等腫瘤中表達(dá)上調(diào)，提示其對(duì)腫瘤發(fā)展的促進(jìn)作用[33]。以上研究表明，四跨膜蛋白Tetraspanins與腫瘤轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。

2.1.2 整合素、EMT與腫瘤轉(zhuǎn)移 人體內(nèi)的單層上皮細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞之間緊密連接蛋白如E-鈣黏蛋白以及細(xì)胞表面蛋白整合素與基底膜蛋白的結(jié)合而維持上皮細(xì)胞的形態(tài)。當(dāng)上皮細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化及癌變時(shí)，整合素在腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移起到重要作用。整合素與細(xì)胞外的配體結(jié)合形成復(fù)雜的蛋白結(jié)構(gòu)，使ECM與應(yīng)力纖維結(jié)合，形成細(xì)胞質(zhì)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，并在蛋白酪氨酸激酶的控制下，影響細(xì)胞的粘附及運(yùn)動(dòng)[34]。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明整合素參與了腫瘤血管生成、淋巴管生成及癌癥的轉(zhuǎn)移。在內(nèi)皮細(xì)胞中，已發(fā)現(xiàn)整合素參與誘導(dǎo)血管生成[35-36]。整合素α1β1、α2β1、α4β1、α5β1、α9β1、α6β4、αvβ3和αvβ5在血管生成中起作用，而整合素α2β1、α4β1、α5β1和α9β1參與淋巴管生成[37-38]。在血管生成的過(guò)程中，與纖連蛋白和玻連蛋白結(jié)合的整合素α5β1、αvβ5和αvβ3表達(dá)上調(diào)，而與基礎(chǔ)ECM成分膠原蛋白和層粘連蛋白結(jié)合的整合素如α1β1、α2β1、α3β1、α5β1、α6β4等則趨于下調(diào)[39]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作為血管(VEGF-A)和淋巴管(VEGF-C和VEGF-D)生成的主要調(diào)節(jié)因子，整合素α9β1與VEGF-A，-C和-D直接相關(guān)[40-43]。因此，整合素的表達(dá)變化是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及參與腫瘤轉(zhuǎn)移的重要決定因素。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)作為一種上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)化的過(guò)程,在上皮性癌的侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。研究影響EMT的相關(guān)因素，能夠幫助我們更好地了解癌性上皮細(xì)胞如何從相鄰細(xì)胞分離，侵入相鄰組織，并獲得轉(zhuǎn)移的能力。已有研究表明，整合素作為一類極為重要的粘附分子，與鈣黏蛋白一同參與了EMT 的發(fā)生。整合素不僅在細(xì)胞與細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附功能中起關(guān)鍵作用,還通過(guò)激活多種激酶的酪氨酸磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng),介導(dǎo)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,直接或間接的參與EMT過(guò)程[44]。因此，EMT與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，而整合素與EMT存在一定的相互作用。

2.1.3 Tetraspanins與整合素 研究發(fā)現(xiàn)，Tetraspanins能與其他細(xì)胞膜分子如整合素結(jié)合，調(diào)控細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞遷移和免疫反應(yīng)等[45]。整合素對(duì)細(xì)胞粘附、細(xì)胞遷移、細(xì)胞周期和凋亡起著重要作用。它們不具有任何內(nèi)在活性，僅存于細(xì)胞表面，通過(guò)與各種ECM蛋白和微環(huán)境信號(hào)相互作用，形成整合素依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、凋亡和血管生成[46]。與層粘連蛋白(層粘連蛋白是基底膜中的細(xì)胞粘附蛋白)結(jié)合的整合素主要是α3β1、α6β1、α6β4和α7β1[47]。四跨膜蛋白超家族成員如CD81、CD9、CD53、CD63、CD82和CD151與整合素關(guān)系密切，它們與整合素一起在各種類型的人類細(xì)胞中參與調(diào)節(jié)細(xì)胞形狀，細(xì)胞遷移及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[48]。有證據(jù)表明CD81與α4β1整合素相關(guān)，而CD151與α3β1、α6β1、α6β4和α7β1相關(guān)[49-50]。Berditchevski等[34]學(xué)者研究顯示，四跨膜蛋白CD81和CD151能夠直接與整合素相互作用，并由此將其他蛋白分子與整合素整合到一起。例如，磷脂依賴性絲氨酸和蘇氨酸激酶的PKC家族作為細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，其與幾種不同的四跨膜蛋白例如CD9、CD81、CD82和CD151結(jié)合，并特異性存在于四跨膜蛋白的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中，于是四跨膜蛋白充當(dāng)連接分子而將PKC與β1、β2和β3整聯(lián)蛋白相結(jié)合[51]。有研究顯示，CD151-α3β1復(fù)合物的形成是大多數(shù)研究的重點(diǎn)，其在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到重要作用，尤其是肌動(dòng)蛋白-細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)的變化導(dǎo)致細(xì)胞遷移侵襲的形成[48]。CD151作為整合素依賴性細(xì)胞運(yùn)動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的基本連接子，對(duì)細(xì)胞內(nèi)整合素的定位起到重要作用，從而影響癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移[52-53]。因此，Tetraspanin影響其與整合素結(jié)合，并影響細(xì)胞整合素的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和侵襲性。

2.1.4 Tetraspanins與EMT EMT與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，有研究顯示，四跨膜蛋白參與調(diào)節(jié)EMT過(guò)程。例如，已發(fā)現(xiàn)四跨膜蛋白超家族成員CD151能夠與β1整合素形成復(fù)合物，增加β1整合素與其配體的親合力，影響皮膚黑色素細(xì)胞的遷移能力。另有研究顯示CD151能夠下調(diào)E-鈣黏蛋白的表達(dá)促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。Lupia等[54]的研究證實(shí)了CD63在黑色素瘤細(xì)胞EMT過(guò)程中起到負(fù)性調(diào)控作用。通過(guò)RNAi技術(shù)沉默CD63后，黑色素瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力及基質(zhì)降解能力均增加，同時(shí)伴有E-鈣黏蛋白的下調(diào)及N-鈣黏蛋白和Snail蛋白的上調(diào)；而過(guò)表達(dá)CD63后，細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)及侵襲性明顯降低，同時(shí)伴有N-鈣粘蛋白，波形蛋白，Zeb1和a-SMA的減少；將過(guò)表達(dá)CD63的黑色素瘤細(xì)胞移植到裸鼠皮下，觀察到腫瘤發(fā)生率及腫瘤生長(zhǎng)速率明顯降低。以上均表明了四跨膜蛋白通過(guò)影響腫瘤EMT過(guò)程而促進(jìn)腫瘤進(jìn)程。

2.2 Tetraspanin與纖維化疾病

2.2.1 EMT與纖維化 大量研究證實(shí)，纖維化是一種與腫瘤的發(fā)病機(jī)制存在很多相似之處的疾病，其最大的共同特點(diǎn)即是EMT[55]。纖維化疾病如特發(fā)性肺纖維化等的研究一直是研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚。過(guò)去觀點(diǎn)認(rèn)為，炎癥反應(yīng)在纖維化疾病的發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色，但隨著研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明，上皮驅(qū)動(dòng)的異?？赡苁瞧浒l(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵。眾多研究顯示，異?；罨闹夤芑蚍闻萆掀ぜ?xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子、趨化因子等對(duì)成纖維細(xì)胞的活化、增殖及遷移起到重要作用。這些上皮細(xì)胞通過(guò)EMT而發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，是成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞的重要來(lái)源。

2.2.2 CD151與肺纖維化 Tsujino研究團(tuán)隊(duì)證明了上皮細(xì)胞的完整性在纖維化疾病的發(fā)病過(guò)程中起到關(guān)鍵作用[17]。他們發(fā)現(xiàn)四跨膜蛋白CD151作為一個(gè)通過(guò)對(duì)基底膜的粘附作用而維持上皮完整性的基本分子，它的缺失能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞間質(zhì)性改變及TGF-β信號(hào)通路的活化，最終導(dǎo)致自發(fā)性的肺纖維化的發(fā)生。他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CD151敲除的小鼠肺組織中，與結(jié)締組織相關(guān)的基因表達(dá)異常升高，而在這些異常升高的基因中，多數(shù)與細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)，如Collagen-1 和Collagen-3，表明CD151的缺失能夠造成肺的纖維化改變。另外，形態(tài)學(xué)、功能學(xué)和生物化學(xué)證據(jù)顯示CD151敲除小鼠在30周齡時(shí)出現(xiàn)明顯的纖維化，但無(wú)明顯的炎癥反應(yīng)。并且，CD151敲除的小鼠表現(xiàn)出低劑量博來(lái)霉素氣管灌注就能加速上皮完整性的喪失，導(dǎo)致嚴(yán)重的纖維化及死亡率的增加。同時(shí)，這一纖維化的過(guò)程在肝內(nèi)膽管及腎小球也能觀察到。從CD151敲除的小鼠肺組織中分離的肺泡上皮細(xì)胞，其上皮完整性喪失，表現(xiàn)出形態(tài)細(xì)長(zhǎng)，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)增加，P-Smad2的表達(dá)上調(diào)并與α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和前表面活性蛋白C染色的共定位，這些證據(jù)均表明肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生了EMT。有研究觀察到，正常人的肺組織中大多數(shù)肺泡上皮細(xì)胞(AECs)表達(dá)CD151，但在IPF病人的肺組織中CD151陽(yáng)性的肺泡上皮細(xì)胞數(shù)量明顯減少，表明這種四跨膜蛋白的下調(diào)可能在IPF的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

2.2.3 TM4SF5與肝纖維化 TM4SF5因其具有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，最初被認(rèn)為是四跨膜蛋白超家族Tetraspanins的成員之一，之后的研究認(rèn)為其在EC2環(huán)中缺乏相應(yīng)的保守區(qū)域如CCG基序，而與TM4SF1(L6,L6-Ag)、TM4SF4(IL-TIMP)、TM4SF18(L6D)、TM4SF19和TM4SF20組成四次跨膜L6家族成員[56-57]。TM4SF5與肝癌EMT相關(guān)，而超過(guò)80%的肝癌病例與晚期纖維化或肝硬化有關(guān)聯(lián)，Kang等的研究證實(shí)了TM4SF5參與肝纖維化的發(fā)生[57-58]。TM4SF5在CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中表達(dá)上調(diào)，同時(shí)伴有纖維化隔膜區(qū)域中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)升高、EMT標(biāo)志物的表達(dá)改變及I型膠原蛋白的沉積，且與TGFβ1介導(dǎo)的Smad通路以及EGFR信號(hào)通路相關(guān)。在動(dòng)物模型中使用抗TM4SF5試劑TSAHC，間質(zhì)標(biāo)志物明顯下調(diào)，纖維化程度減輕。(TSAHC最初被篩選為α-糖苷酶抑制劑，其影響TM4SF5細(xì)胞外環(huán)2即EC2環(huán)的結(jié)構(gòu)完整性及N-糖基化(Asn-138/Asn155),從而影響TM4SF5的功能。)Kang等[59]進(jìn)一步研究證實(shí)了TM4SF5與CD151、CD63之間在肝細(xì)胞纖維化及肝細(xì)胞遷移、侵襲中的關(guān)系。其研究表明TM4SF5與CD151在肝細(xì)胞纖維化及遷移侵襲過(guò)程中具有協(xié)同作用，并且TM4SF5在CD151的上游；而TM4SF5 和CD151均能夠拮抗CD63在肝纖維化發(fā)展過(guò)程中以及肝細(xì)胞遷移/侵襲過(guò)程中的作用。目前，四跨膜蛋白與纖維化疾病相關(guān)的研究并不多，相信隨著研究的不斷深入，將會(huì)有更多的四跨膜蛋白在纖維化疾病中的作用會(huì)被挖掘出來(lái)。

3 小結(jié)

本文主要論述了Tetraspanins的基本結(jié)構(gòu)和功能以及其在腫瘤、纖維化疾病中的作用。EMT作為腫瘤與纖維化疾病共有的特點(diǎn)，在疾病的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要的角色。Tetraspanins如CD151、CD63等通過(guò)影響腫瘤EMT過(guò)程從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)程，CD151、TM4SF5等參與纖維化疾病的EMT發(fā)病過(guò)程。關(guān)于Tetraspanins與整合素的相互作用，在腫瘤疾病的研究中報(bào)道較多，而在肺及肝纖維化中尚未被報(bào)道。Tetraspanins影響疾病的具體機(jī)制還需更多更深入的研究。Tetraspanins作為細(xì)胞表面分子，在細(xì)胞信號(hào)通路中起著關(guān)鍵的橋梁作用，是一個(gè)潛在的治療靶標(biāo)，隨著今后對(duì)Tetraspanins的深入研究，將為疾病的預(yù)防和/或治療提供更有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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