造影劑腎病的診治進(jìn)展

梁鋼

摘 要：造影劑腎病已成為當(dāng)前醫(yī)院內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭的第三位常見原因，并且發(fā)病率和死亡率逐年增加。雖然造影劑腎病在普通人群中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并不高，但在具有高危因素的人群中，比如原有腎功能不全、糖尿病和行急診經(jīng)皮冠脈介入治療等，造影劑腎病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。造影劑腎病的主要發(fā)病機(jī)制是腎髓質(zhì)缺血，另外，氧自由基損害、免疫因素、腎小管阻塞等也有重要作用。尿中性粒細(xì)胞明膠酶載脂蛋白和腎損傷分子1是診斷造影劑早期腎損傷敏感且特異性較高的指標(biāo)。水化治療可預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生。本文將對(duì)造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、臨床過程以及預(yù)防、治療措施進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：造影劑腎??；危險(xiǎn)因素；預(yù)防

中圖分類號(hào)：R692 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.04.015

文章編號(hào)：1006-1959（2018）04-0045-06

Abstract：Contrast nephropathy has become the third most common cause of renal failure in hospitals，and the morbidity and mortality are increasing year by year.Although the risk of renal failure in the general population is not high， in the population with high risk factors，such as original renal insufficiency，diabetes and emergency percutaneous coronary intervention，the risk of contrast agent nephropathy was significantly increased.The main pathogenesis of contrast agent nephropathy is renal medullary ischemia，in addition，oxygen free radical damage， immune factors.Tubular obstruction also has an important role.Urinary neutrophil gelatinase apolipoprotein and renal injury molecule 1 are sensitive and specific indicators for the early diagnosis of contrast-induced renal injury.Hydration therapy can prevent the occurrence of contrast agent nephropathy.This article will review the pathogenesis of contrast agent nephropathy，risk factors，clinical course， as well as prevention and treatment measures.

Key words：Contrast nephropathy；Risk factors；Prevention

近年來，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，放射診斷學(xué)技術(shù)，尤其是介入治療的不斷深入和廣泛應(yīng)用，碘化造影劑在血管內(nèi)的運(yùn)用明顯增多。造影劑引起的不良反應(yīng)引起人們的廣泛注意，尤其是腎臟損害。造影劑腎病（contrast associated nephropathy，CAN）是碘化造影劑應(yīng)用過程中的重要并發(fā)癥，造影劑引起的急性腎衰竭已成為引起急性腎衰竭的第三位因素，病死率高達(dá)35%[1]。CAN顯著延長患者的住院時(shí)間和增加社會(huì)的醫(yī)療成本，甚至嚴(yán)重影響患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后[2]。CAN嚴(yán)重時(shí)可引起急性腎衰竭、急性心力衰竭，甚至可導(dǎo)致死亡。目前造影劑腎病已經(jīng)成為相關(guān)學(xué)科專家的研究熱點(diǎn)。

1概念

造影劑腎病通常是指：使用造影劑后48 h內(nèi)發(fā)生的急性或亞急性腎損傷。即血清肌酐（Scr）升高值超過0.5 mg/dl（44.2 μmol/L），或者超過基礎(chǔ)值的25%，并排除其它腎損傷的因素[3，4]。近年來，有人提出了造影劑急性腎損傷（AKI）的概念。所謂造影劑急性腎損傷是指應(yīng)用造影劑48 h內(nèi)血清肌酐增加0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）。

2造影劑腎病的危險(xiǎn)因素

造影劑腎病的發(fā)生發(fā)展與患者存在特定的危險(xiǎn)因素有關(guān)。慢性腎臟病患者CAN的發(fā)生率明顯升高，特別是并發(fā)糖尿病患者[5]。此外，年齡、血容量不足、充血性心力衰竭、高脂血癥、代謝綜合征、造影劑使用的種類和劑量、腎毒性藥物的使用都是CIN的危險(xiǎn)因素[6]。

老年人基礎(chǔ)腎臟功能逐漸減退，同時(shí)并存多種慢性疾病，是發(fā)生CAN的高危人群。李輝[7]等人報(bào)道年齡>70歲、估算的腎小球?yàn)V過率<60 ml/（min·1.73 m2）、使用利尿劑是發(fā)生CAN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Davenport[8]等通過對(duì)10121例接受CT檢查的患者進(jìn)行 1∶1 配對(duì)研究發(fā)現(xiàn)，造影劑的使用可增加初始 SCr超過132.6 μmol/L患者的CAN發(fā)生率。還有報(bào)道[9]認(rèn)為高血壓是CAN的重要危險(xiǎn)因素。張萍[10]等研究，急性冠脈綜合癥患者經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）術(shù)后發(fā)生CAN與多種因素有關(guān)，336例患者中CAN組與非CAN組的年齡、糖尿病、原有腎功能不全、急診PCI、LVEF<40%、3支以上冠狀動(dòng)脈病變、服用二甲雙胍、造影劑劑量均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)具有CAN危險(xiǎn)因素的高危患者應(yīng)在PCI術(shù)前積極做好評(píng)估和預(yù)防工作。陳紀(jì)言[11]等研究建立并驗(yàn)證了一個(gè)簡易的CAN術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，可以有效地對(duì)PCI術(shù)后發(fā)生CAN的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。該模型只納入了3個(gè)變量：①年齡≥75歲（1分）；②LVEF<40%（1分）；③血清肌酐>132.6 μmol/L（2分）。并且根據(jù)總積分分為低、中、高危三組，這一評(píng)分系統(tǒng)簡便直觀，更為實(shí)用。

血糖水平與冠狀動(dòng)脈介入治療后造影劑腎病發(fā)生呈正相關(guān)，對(duì)糖尿病及糖耐量異常患者，在行冠狀動(dòng)脈介入檢查及治療時(shí)，應(yīng)注意預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生[12]。楊清[13]等研究顯示，術(shù)前的血糖水平和急診冠狀動(dòng)脈介入治療的急性心肌梗死患者CAN的發(fā)生密切相關(guān)，是CAN獨(dú)立危險(xiǎn)因素，增加急性心肌梗死患者住院期間死亡率。劉遠(yuǎn)輝[14]等報(bào)道 ，在446例患者中，74例（16.6%）患者發(fā)生CAN，高尿酸血癥（HUA）組的CAN發(fā)生率高于非HUA組，發(fā)生CAN患者的病死率高于未發(fā)生CAN的患者，與非HUA組比較，HUA組腎臟替代治療、急性心力衰竭、需要使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、術(shù)后低血壓的比例較高（P<0.01或P<0.05），HUA是慢性腎臟疾病患者PCI術(shù)后發(fā)生CAN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。林曉強(qiáng)[15]等研究提示，同其它已知的危險(xiǎn)因素一樣，圍手術(shù)期血紅蛋白下降>1 g/dl是發(fā)生CAN的獨(dú)立預(yù)測因素。國內(nèi)一項(xiàng)薈萃分析[16]提示：使用RAS阻滯劑可增加接受血管造影術(shù)患者的CIN發(fā)生率，RAS阻滯劑可促進(jìn)腎功能不全患者CAN的發(fā)生?？赡芘cRAS阻滯劑減少了血管緊張素Ⅱ的生成從而間接抑制了TGF-β1的表達(dá)，加重腎小管的損傷有關(guān)[17]。鄢高亮[18]等報(bào)道，同型半胱氨酸水平在造影劑腎病的早期診斷中有重要的意義，當(dāng)患者血清同型半胱氨酸水平>20 μmol/L，其發(fā)生造影劑腎病的可能性為95.83%（23/24）。術(shù)前高水平同型半胱氨酸可能增加ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CAN的風(fēng)險(xiǎn)。

3發(fā)病機(jī)制

既往研究表明腎臟內(nèi)局灶缺血為主的血流動(dòng)力學(xué)改變、氧自由基清除、造影劑本身對(duì)腎小管細(xì)胞的毒性作用均參與了CAN的發(fā)生和發(fā)展[19]。近年來研究又提示CAN的發(fā)生機(jī)制可能與炎性反應(yīng)相關(guān)。①腎臟血流動(dòng)力學(xué)的變化：造影劑具有一定的滲透性和粘性，可造成滲透性利尿，另一方面，造影劑可以通過直接作用血管平滑肌，增加局部腺苷和內(nèi)皮素的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致腎血管的收縮。從而使腎臟出現(xiàn)缺血、缺氧性損傷，尤其以髓質(zhì)損傷嚴(yán)重。②腎小管的毒性損傷：造影劑的直接毒性作用涉及細(xì)胞能量代謝紊亂，鈣離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)受破壞，細(xì)胞極性改變以及細(xì)胞凋亡。③氧化應(yīng)激損傷：造影劑可誘導(dǎo)腎臟的脂質(zhì)過氧化，增加外髓部氧自由基的產(chǎn)生，生成的氧自由基能夠降低髓質(zhì)部的血流量，并增加小管轉(zhuǎn)運(yùn)的活性，從而損傷腎小管。④免疫、炎癥反應(yīng)因素：有研究表明，CAN與自身免疫有關(guān)，造影劑作為過敏原，可誘導(dǎo)機(jī)體形成抗體，從而形成抗原-抗體復(fù)合物并沉積在腎單位，引起全身過敏反應(yīng)及腎臟免疫炎性反應(yīng)，參與CAN的發(fā)生。Gohbara[20]研究認(rèn)為急性心梗再灌注后出現(xiàn)酸中毒與CAN相關(guān)。

4監(jiān)測指標(biāo)

目前診斷對(duì)比劑腎病的最常用指標(biāo)為血清肌酐，但血清肌酐并不是急性腎損傷早期的可靠和敏感指標(biāo)，其誤差可達(dá)50%。尋找敏感且特異性高的監(jiān)測指標(biāo)并對(duì)損傷因素及時(shí)干預(yù)，一直是早期防治CAN的重點(diǎn)[21]。

有研究表明，尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性載脂蛋白（NGAL）和腎損傷分子1（KIM-1）是急性腎損傷的早期生化指標(biāo)[22]。兩者有望取代血清肌酐，成為判斷急性腎損傷和CAN的早期生化指標(biāo)[23]。尤威[24]和Martensson[25]研究尿NGAL水平在術(shù)后24 h即顯著升高，而Scr水平在術(shù)后48 h才顯著升高，提示尿NGAL較Scr可以提前預(yù)示CAN的發(fā)生。朱潤章[26]等研究顯示，NGAL和KIM-1是診斷造影劑早期腎損傷敏感且特異性較高的指標(biāo)，水化治療可預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生。Schinstock[27]等對(duì)363例患者的研究發(fā)現(xiàn)，尿NGAL相對(duì)于血NGAL更能作為反映CAN發(fā)生的敏感指標(biāo)，因?yàn)檠狽GAL主要反映的是激活中性粒細(xì)胞后釋放的NGAL水平，而尿NGAL主要反映的是腎小管上皮源性NGAL水平，且不受預(yù)防CAN發(fā)生藥物的影響。

一項(xiàng)關(guān)于冠狀血管造影術(shù)前血漿氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平與造影劑腎病發(fā)生的相關(guān)性研究[28]顯示，術(shù)前檢測NT-proBNP對(duì)術(shù)后CAN發(fā)生有一定預(yù)測價(jià)值，NT-proBNP水平與術(shù)后CAN患者Scr升高程度存在一定相關(guān)性。何誼婷[29]等研究顯示，行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者的高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平與CAN相關(guān)，hs-CRP升高的患者發(fā)生CAN的風(fēng)險(xiǎn)增高。張博晴[30]等研究采用回顧性研究的方法，選擇接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)和（或）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)的冠心病患者為研究對(duì)象，收集患者造影前24 h內(nèi)、造影后8 h、24 h和48 h血視黃酸結(jié)合蛋白（sRBP）、血清肌酐等相關(guān)臨床資料。結(jié)果CAN組的sRBP在造影前24 h內(nèi)即出現(xiàn)升高，在冠狀動(dòng)脈造影后8 h明顯升高，24～48 h仍持續(xù)升高；與非CAN組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)相比，CAN組患者的sRBP顯著增高（P<0.05）。提示sRBP可能是預(yù)測和判斷CAN發(fā)生的一個(gè)較好的血液學(xué)指標(biāo)。

劉軍[31]等研究顯示，造影后24 h的血清半胱蛋白酶抑制素C（CysC）濃度對(duì)CAN的早期診斷有一定的價(jià)值，較血清肌酐更為理想。周杰[32]等研究顯示，血清CysC、腦利鈉肽（BNP）均是較好的CAN早期診斷指標(biāo)，時(shí)間早于Scr，兩指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用能更早期、更準(zhǔn)確的診斷CAN。余振球[33]等研究提示尿腎臟損傷分子1（KIM-1）、白細(xì)胞介素18（IL-18）和胱抑素C（Cys C）水平檢測對(duì)老年核磁共振檢查患者早期診斷CAN有重要預(yù)警價(jià)值，是CAN發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。Cys C在診斷CIN中的特異性和陰性預(yù)測值高，可用于CAN的排除診斷。術(shù)后48 h Cys C水平診斷效能優(yōu)于24 h Cys C水平，48 h Cys C水平升高≥15%的綜合診斷效能相對(duì)最好[34]。

血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）是近年來被認(rèn)為與機(jī)體炎癥狀態(tài)密切相關(guān)的指標(biāo)之一，鄢高亮[35]和Kocas[36]研究顯示，PLR可作為老年心肌梗死患者PCI術(shù)后CAN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，用于識(shí)別CAN發(fā)生的高危人群，對(duì)CAN的發(fā)生具有早期的預(yù)測價(jià)值。

5預(yù)防

盡量用最少劑量的造影劑，選用低滲和等滲造影劑，充分水化，避免腎毒性藥物，避免24 h內(nèi)重復(fù)應(yīng)用造影劑，及時(shí)監(jiān)測腎功能是目前臨床最有效的預(yù)防CAN的方法，可能對(duì)CAN預(yù)防起作用的藥物有N-乙酰半胱氨酸、他汀類藥物、多巴胺、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、心房肽等[37]。

水化治療可預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生[38]，被認(rèn)為是最經(jīng)濟(jì)有效的方法[39]。李紹欽[40]等研究顯示老年患者在充分水化后使用低滲非離子型造影劑安全性較高，發(fā)生CIN的危險(xiǎn)因素為糖尿病、腎功能不全、重度腎動(dòng)脈狹窄。

近年來，新型水化治療方案還有Renal Guard治療方案[41]，即于術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后使用呋塞米+水化治療。呋塞米作為常用的袢利尿劑，可以降低腎血管內(nèi)造影劑的藥物濃度，降低腎髓質(zhì)氧耗，從而減少腎臟損害。既往應(yīng)用呋塞米未能補(bǔ)充足夠的水分及呋塞米劑量過大，造成腎有效灌注不足，可能是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。

方國英[42]等研究探討了N-乙酰半胱氨酸對(duì)老年患者碘海醇腎損害的保護(hù)作用，結(jié)論提示口服N-乙酰半胱氨酸600 mg（2次/d）能有效預(yù)防老年患者碘海醇腎損害。喬英[43]等研究選擇擇期行PCI術(shù)的老年冠心病患者300例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療組150例，常規(guī)治療組150例。其中NAC組給予NAC+水化治療，常規(guī)組給予單純水化治療。結(jié)果提示與常規(guī)組比較，PCI術(shù)后72 h，NAC組超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）、C反應(yīng)蛋白（CPR）水平明顯降低（P<0.01）；而兩組血肌酐、肌酐清除率、尿素、白細(xì)胞介素6（IL-6）、β2微球蛋白（β2-MG）水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示NAC對(duì)老年冠心病患者PCI術(shù)后造影劑腎病可能無預(yù)防作用。

耿雪[44]等研究顯示，在2774例患者中，造影術(shù)前應(yīng)用大劑量他汀可減少對(duì)比劑腎病發(fā)生率，并較小劑量他汀或安慰劑組術(shù)后SCr水平下降，提示造影術(shù)前應(yīng)用大劑量他汀減少對(duì)比劑腎病的發(fā)生。另一項(xiàng)研究[45]提示：老年糖尿病患者造影前3 d應(yīng)用阿托伐他汀能改善造影劑引起的腎功能損害，可能具有劑量依賴性，其機(jī)制可能與阿托伐他汀抗炎和改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)[46]。Syed[47]等研究證實(shí)阿托伐他汀聯(lián)合NAC對(duì)高危人群預(yù)防CAN具有積極作用。陸銳[48]等研究顯示：阿托伐他汀強(qiáng)化治療組、瑞舒伐他汀強(qiáng)化治療組和對(duì)照組CAN發(fā)生率分別為8.3%（45/540）、9.0%（18/200）和9.2%（17/185）；三組CAN發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示強(qiáng)化他汀治療未能降低CAN發(fā)生率。

馬延峰等研究[49]提示對(duì)于冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后對(duì)比劑引發(fā)的急性腎損傷，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉可以有效地預(yù)防對(duì)比劑腎病的發(fā)生。王靜[50]等研究顯示，應(yīng)用前列地爾可能對(duì)于冠心病合并糖尿病患者PCI術(shù)后造影劑腎病的發(fā)生具有一定的預(yù)防保護(hù)作用。

對(duì)具備出現(xiàn)造影劑腎病的高?；颊?，在選擇造影劑的時(shí)候應(yīng)該優(yōu)先選擇低滲造影劑，且在應(yīng)用過程中應(yīng)該對(duì)患者密切注意，最大程度降低患者出現(xiàn)造影劑腎病的概率，保障患者臨床治療效果以及生活質(zhì)量。劉春斌[51]等研究指出，2型糖尿病及Ⅰ～Ⅲ期糖尿病腎病患者并非腎臟CT灌注成像檢查的絕對(duì)禁忌證，在做好病例篩選及充分水化治療的基礎(chǔ)上，采用低滲非離子型造影劑對(duì)其進(jìn)行腎臟CT灌注成像檢查是比較安全的，對(duì)患者腎功能無明顯影響，不會(huì)增加 CAN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。李紹欽[40]等研究顯示，老年患者在充分水化后使用低滲非離子型造影劑安全性較高，發(fā)生CAN的危險(xiǎn)因素為糖尿病、腎功能不全、重度腎動(dòng)脈狹窄。

龐敏等研究[52]顯示，碳酸氫鈉水化療法能有效保護(hù)腎臟功能，預(yù)防冠心病介入治療患者CAN發(fā)病率，其觀察組在術(shù)后1 h給予1.25%碳酸氫鈉注射液靜脈輸注。段丙軍[53]等研究提示姜黃素可誘導(dǎo)在體腎組織血紅素氧合酶1（HO-1）表達(dá)，并通過HO-1抑制腎臟細(xì)胞凋亡，從而防治對(duì)比劑腎病。Ghelich[54]等研究顯示對(duì)于腎小球?yàn)V過率≥60 ml/min的患者，別嘌呤醇并不能預(yù)防CAN的發(fā)生。

近年來有研究利用遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理（RIP）預(yù)防CAN [55]，具體方法是：使用標(biāo)準(zhǔn)上臂袖帶充氣至高于收縮壓50 mmHg水平，持續(xù)5 min，然后放氣至0 mmHg水平，間隔5 min后再次充氣、放氣，共4個(gè)循環(huán)。目前認(rèn)為RIP是機(jī)體對(duì)損傷的一種自我保護(hù)應(yīng)激反應(yīng)，其機(jī)制主要與信號(hào)傳導(dǎo)通路，神經(jīng)體液因素以及抗炎反應(yīng)相關(guān)。RIP的操作簡單易行，但其預(yù)防CAN的確定性，仍需要更多的研究證實(shí)。

吳際[56]等研究證實(shí)，需進(jìn)行PCI治療且合并慢性腎臟病的患者，在PCI前后給予連續(xù)性血液透析濾過（CVVHD）治療較水化治療能更有效預(yù)防CAN的發(fā)生，且縮短住院時(shí)間。高危患者暴露于造影劑環(huán)境中后進(jìn)行血液凈化治療可以有效的清除患者體內(nèi)殘余的大部分造影劑，是一種簡單、高效的方法。

6治療

目前沒有針對(duì)CAN的特異性治療措施。有報(bào)道認(rèn)為基礎(chǔ)腎功能正常的患者出現(xiàn)CAN是一種自限性過程[9]。如果發(fā)生CAN，應(yīng)按照急性腎損傷處理，必要時(shí)給予透析治療。使用碳酸氫鈉進(jìn)行水化，除可能達(dá)到擴(kuò)容的作用外，還可能通過改善腎髓質(zhì)的酸性環(huán)境，減少自由基的產(chǎn)生，清除超氧化物，起到治療的作用。胡越成[57]等研究認(rèn)為，曲美他嗪可能通過抗氧化應(yīng)激的機(jī)制對(duì)心臟和腎臟產(chǎn)生一定的保護(hù)作用，包括減少心肌缺血再灌注損傷，改善心功能，尤其是預(yù)防或治療造影劑腎病，改善腎功能。

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收稿日期：2017-9-4；修回日期：2017-9-13

編輯/李樺