DCE—MRI對局部進(jìn)展期乳腺癌新輔助化療的臨床指導(dǎo)價(jià)值研究

屈欣然

摘 要：目前新輔助化療作為局部進(jìn)展期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一，臨床應(yīng)用愈加廣泛，如何及時(shí)、有效并準(zhǔn)確地評價(jià)其化療療效至關(guān)重要。近年來多種成像方法均可以顯示腫塊化療前后的變化情況，但有局限性，DCE-MRI在評估新輔助化療療效、檢測殘余病灶、指導(dǎo)保乳手術(shù)、預(yù)測患者預(yù)后中無可代替，本文旨在DCE-MRI定量及半定量評價(jià)指標(biāo)對乳腺癌新輔助化療的臨床指導(dǎo)價(jià)值進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：局部進(jìn)展期乳腺癌；新輔助化療；DCE-MRI；定量參數(shù)；半定量參數(shù)

中圖分類號：R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.04.012

文章編號：1006-1959（2018）04-0034-04

Abstract：Nowadays，neoadjuvant chemotherapy is one of the standard treatments for locally advanced breast cancer.The clinical application of neoadjuvant chemotherapy is more and more extensive.How to evaluate its curative effect in a timely，effective and accurate manner is of crucial importance.In recent years，a variety of imaging methods can show the changes before and after mass chemotherapy，but there are limitations，DCE-MRI in assessing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy，detection of residual lesions， breast-conserving surgery guidance，predict the prognosis of patients is irreplaceable.The clinical value of DCE-MRI quantitative and semi-quantitative evaluation of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer is reviewed.

Key words：Locally advanced breast cancer；Neoadjuvant chemotherapy；DCE-MRI；Quantitative parameters；Semi-quantitative parameter

我國乳腺癌近年來以2%～7%的速度遞增，發(fā)病率已位列女性惡性腫瘤的首位，極大程度地影響著女性群體的健康[1]。其中局部進(jìn)展期乳腺癌（locally advanced breast cancer， LABC）包含Ⅲ期患者，原發(fā)腫瘤T0～3期，同側(cè)鎖骨上、下區(qū)或內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（ N2或 N3） ，腫瘤侵犯胸壁或皮膚（T4） ，無論淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移[2]。而新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy， NAC）目前作為局部進(jìn)展期乳腺癌患者術(shù)前的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，可有效地縮小原發(fā)腫瘤體積，降低乳腺癌分期，增加保乳手術(shù)的可能性而不增加局部復(fù)發(fā)率[3-4]，減少腋窩淋巴結(jié)陽性率[5]，并可能通過清除微小轉(zhuǎn)移灶而提高患者的總整體生存率。但若化療過度 ，不但給患者身體和心理帶來額外的痛苦，醫(yī)療負(fù)擔(dān)也會加重，因此，及時(shí)、有效的評估化療療效至關(guān)重要。在諸多影像學(xué)檢查中MRI以其較高的軟組織分辨率、無輻射等優(yōu)勢，作為評估乳癌新輔助化療療效的最有前景的影像方法，而在MRI中，動態(tài)增強(qiáng)最為有潛力，本文著重于探討動態(tài)增強(qiáng)磁共振在局部進(jìn)展期乳腺癌新輔助化療療效評估中的應(yīng)用研究。

1 DCE-MRI評估乳腺癌的病理學(xué)基礎(chǔ)

DCE-MRI 除能直觀提供腫瘤形態(tài)大小的改變，還能反映腫瘤內(nèi)部微血管的血流動力改變。其分析方法有兩種： ①通過分析時(shí)間-信號曲線以及在其基礎(chǔ)上測量諸參數(shù)的半定量法；②監(jiān)測藥物在腫瘤組織中對比增強(qiáng)變化的定量法?；熕幬锏淖饔糜址譃閮煞N：①破壞已生成的腫瘤血管。②抑制新血管的發(fā)生發(fā)展。若化療藥物通過循環(huán)進(jìn)入腫瘤可以造成小血管炎癥，從而改變其通透性，并且炎性刺激可以導(dǎo)致脈管內(nèi)膜增厚，使血管腔變窄或阻塞，小動脈痙攣，甚至在壞死灶的血管內(nèi)出現(xiàn)血栓。因而，化療所致的腫瘤血管改變將會使造影劑在病灶局部濃集和滲出，導(dǎo)致腫瘤血管內(nèi)外對比劑濃度及其所占間隙比發(fā)生動態(tài)變化。此外，腫瘤毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)的變異，特別是動靜脈短路，可以改變腫瘤局部的血供情況。以上均是DCE-MRI 可以量化評價(jià)腫瘤的微循環(huán)狀態(tài)和血流灌注情況的病理學(xué)根基。

2 DCE-MRI半定量參數(shù)評價(jià)NAC療效

半定量分析是分別于化療前后在時(shí)間-信號強(qiáng)度曲線 （time-signal intensity curve，TIC）類型基礎(chǔ)上測定相關(guān)的半定量參數(shù)來評估其療效，因?yàn)門IC 可反映組織微血管分布和血管通透性。 Kuhl等[6]將曲線劃分為3型：Ⅰ型為流入型，增強(qiáng)后信號強(qiáng)度持續(xù)上升趨勢；Ⅱ型為平臺型，增強(qiáng)后早期信號快速上升達(dá)到峰值后保持恒定不變，信號變化不超過5%；Ⅲ型為流出型，增強(qiáng)后早期信號快速上升，到峰值后逐漸下降，出現(xiàn)“流空”現(xiàn)象。TIC上升段代表了病灶對順磁性對比劑的攝取期，值點(diǎn)代表攝取與排泄的平衡點(diǎn)，降段代表排泄期。以下血流動力學(xué)半定量參數(shù)分別量化此三段的強(qiáng)化過程[7]：其中，早期強(qiáng)化參數(shù)包括：①首過強(qiáng)化率；②首過強(qiáng)化速率；③ 早期強(qiáng)化率；④早期強(qiáng)化速率。峰值參數(shù)包括：①最大強(qiáng)化率 ②最大強(qiáng)化速率；③最大強(qiáng)化斜率；④ 達(dá)峰時(shí)間，TIC最高點(diǎn)的時(shí)間。流出參數(shù)包括：①最大排泄率；② 最大排泄速率。對化療有反應(yīng)的腫瘤，化療后腫塊的達(dá)峰時(shí)間較化療前延長，TIC右移，強(qiáng)化峰值百分?jǐn)?shù)（PPE）下降。Rosen 等[8]的研究顯示，化療前平均PPE 為 113% ，化療后為 56% ，平均下降 40% 。Londer等[9]的研究表明，有反應(yīng)的腫瘤的強(qiáng)化峰值（PE）由化療前的（137.4%±42.7%）降至化療后的（76.3%±63.3%），且峰值時(shí)間由治療前的 3 min 延遲至 4～5 min 出現(xiàn)。這是由于常規(guī)使用的化療藥物具有細(xì)胞毒性和抗血管性，可大量殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制細(xì)胞發(fā)生有絲分裂，引起內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而阻止、并減少腫瘤血管的發(fā)生發(fā)展。Uematsu等[10]研究表明，乳腺癌新輔助化療后，對化療藥物敏感性的反應(yīng)不同，TIC 表現(xiàn)不同，敏感病灶的 TIC 呈流出型，而耐藥病灶的 TIC 則無固定曲線類型。Loo 等[11]運(yùn)用多種因素聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)54 例腫瘤病灶中有 13 例病灶的 TIC 由原來的平臺型或流出型轉(zhuǎn)變成流入型，其中有 9 例病灶的曲線表明可達(dá)到完全性病理緩解。這說明乳腺癌新輔助化療后由于化療藥物起效而引起腫瘤血流動力學(xué)改變，動態(tài)對比增強(qiáng)的強(qiáng)化速度減低，信號強(qiáng)化幅度下降， TIC 向良性曲線方向發(fā)展，同時(shí)也可逆向推理，TIC可在一定程度上反應(yīng)腫瘤對化療藥物的敏感性，從而可以在某種程度上結(jié)合形態(tài)學(xué)及其他參數(shù)變化指導(dǎo)臨床用藥。諸多國內(nèi)外研究表明，磁共振半定量參數(shù)在乳腺癌新輔助化療療效的評價(jià)中發(fā)揮重要作用，其價(jià)值亦是有目共睹，但它們僅表示對比劑經(jīng)血管進(jìn)入血管外細(xì)胞外間隙的程度及速率，不能定量反映病灶內(nèi)對比劑濃度變化，因此不能準(zhǔn)確反映腫瘤的生物學(xué)特性[12]。而定量動態(tài)增強(qiáng)則是從血流動力學(xué)水平評估腫瘤新生血管對于NAC的反應(yīng)情況，使評價(jià)更為客觀、準(zhǔn)確。

3 DCE-MRI定量參數(shù)分析NAC療效

動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）基于快速T1WI，行多動態(tài)增強(qiáng)掃描，獲取感興趣區(qū)時(shí)間-信號強(qiáng)度曲線，通過藥代動力學(xué)模型分析，得到反映組織灌注及血管滲透性的定量參數(shù)[13]。目前可選擇的模型有Tofts模型、Patlak模型、Reference模型及Exchange模型等，由于模型的選擇不同，所得分析參數(shù)有所差異，所以合適的藥代動力學(xué)模型至關(guān)重要，目前國際上對此并沒有統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，其中應(yīng)用最廣泛的是Tofts模型，它是通過測定血管內(nèi)外對比劑的時(shí)間-濃度曲線，以腫瘤供血?jiǎng)用}作為輸入動脈，據(jù)非線性最小二乘積算法（non-linear least square method，LS）原理獲得各定量參數(shù)：①容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）：指造影劑從血管內(nèi)擴(kuò)散到血管外的速度常數(shù)，單位是min-1。②速率常數(shù)（rate constant，Kep）：指組織間造影劑經(jīng)擴(kuò)散重新回到血管內(nèi)的速度常數(shù)，單位為min-1。③血管外細(xì)胞外間隙容積比（Ve）：指血管外細(xì)胞外間隙占整個(gè)體素的容積比。

乳腺癌癌灶的生長與浸潤往往是基于豐富的血供，而新輔助化療藥物對于乳腺癌病灶的血供與灌注具有顯著的阻斷、破壞作用，使腫瘤病灶通過對化療藥物的吸收達(dá)到阻斷病灶局部的血供、破壞毛細(xì)血管通透性的作用，從而導(dǎo)致相應(yīng)的反應(yīng)腫瘤血流動力學(xué)的DCE-MRI定量參數(shù)發(fā)生變化。正常毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接緊密，基底膜完整，惡性腫瘤新生毛細(xì)血管壁薄、形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)皮細(xì)胞連接松散，從而導(dǎo)致血管通透性增加，而新輔助化療藥物可以阻斷、甚至破壞其通透性，理論上化療前后Ktrans、Kep降低，而Ve升高。其中Ve 的水平越高，表示腫瘤的化療效果越高，患者的預(yù)后則越理想。Tudorica等[14]比較了化療一個(gè)周期后定量 DCE-MRI參數(shù) （ Ktrans、Kep、Ve） 與形態(tài)學(xué)指標(biāo) （ 腫瘤體積與最大徑）評價(jià)病理完全緩解方面的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)定量DCE-MRI參數(shù)能夠早期預(yù)測療效，診斷效能明顯優(yōu)于腫瘤體積與最大徑。Ah-See 等[15]發(fā)現(xiàn)化療 2 個(gè)周期后患者的 Ktrans，Kep明顯減低， Ktrans對于療效評估效能最佳，而病變直徑并沒有顯著變化。結(jié)合其他學(xué)者[16，17]的研究結(jié)果可以得出結(jié)論：定量動態(tài)參數(shù)的變化和NAC化療療效之間有非常好的相關(guān)性，并且能較形態(tài)學(xué)更早、更敏感地反應(yīng)腫瘤對化療藥物的反應(yīng)性，為下一步臨床治療方案的合理選用和預(yù)后評估提供血流動力學(xué)依據(jù)。李瑞敏等[18]的24例研究中，發(fā)現(xiàn)治療有效組（17例）Ktrans、Kep在第2個(gè)療程后及化療結(jié)束時(shí)均明顯降低，無效組（7例）Ktrans、Kep值下降不明顯或反而略有升高，而Ve值卻變化不定，這可能與病變周圍水腫有關(guān)[19]。在乳腺癌NAC有關(guān)Ve的諸多研究中，結(jié)果不盡相同，甚至有時(shí)南轅北轍 ，這可能與輸入動脈的選擇有關(guān)[19]。輸入動脈的選擇對Ktrans及Ve的測量結(jié)果有很大的影響，部分學(xué)者以胸主動脈作為輸入動脈，部分則以胸廓內(nèi)動脈作為校準(zhǔn)動脈，所得結(jié)論不盡相同，最好選擇病變組織的供血血管或病變周圍的大血管，這樣更能準(zhǔn)確地反映病變的微循環(huán)情況。另外，諸多學(xué)者對于Ve研究結(jié)果的顯著差異，可能與病灶周圍水腫程度不同有關(guān)，目前關(guān)于Ve評估新輔助化療療效尚無明確，且對于 Ktras、Kep 的評估閾值尚未統(tǒng)一，這些均有待遇進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究證實(shí)。

4病理分級與DCE參數(shù)的相關(guān)性

病理學(xué)檢查是評價(jià)新輔助化療效果的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其是有創(chuàng)操作、可重復(fù)性差、難以確定選擇時(shí)機(jī)，使得臨床應(yīng)用受限。而DCE-MRI通過其無創(chuàng)、無輻射、多參數(shù)、高軟組織分辨率等優(yōu)勢在NAC評價(jià)中占有舉足輕重的地位，磁共振動態(tài)增強(qiáng)參數(shù)的評價(jià)性能如何即其能否在一定程度上代表病理反應(yīng)性的改變已成為關(guān)注熱點(diǎn)，尤其是病理分級與具體參數(shù)之間的相關(guān)性需要大量研究證實(shí)。

新輔助化療的病理緩解程度采用Miller-PayneSystem[20]分級系統(tǒng)評估。MP分級評判標(biāo)準(zhǔn)有5級：1級：癌細(xì)胞無改變或只有少數(shù)癌細(xì)胞有退變、壞死；2級：癌細(xì)胞退變、壞死消失的比例<30%；3級：癌細(xì)胞退變、壞死消失的比例為30%～90%；4級：癌細(xì)胞退變、壞死消失的比例>90%，只殘存少數(shù)癌細(xì)胞；5級：找不到殘存癌細(xì)胞，間質(zhì)內(nèi)常見有泡沫狀組織細(xì)胞，有時(shí)可見導(dǎo)管內(nèi)癌成分。

尹波[21]等將NAC后殘余病灶的TIC與病理反應(yīng)的 MP分類對照研究發(fā)現(xiàn)，3例Ⅲ曲線中2例為 MP1級（無效組），1例為MP2級（輕度有效），而MP5級（完全反應(yīng)）中的2例患者均為TICI型曲線，用Fisher確切概率法檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同病理反應(yīng)分級與TIC類型之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042），表明殘留病灶的TIC類型與患者的化療療效之間存在相關(guān)性。TIC雖然不能直接獲得定量參數(shù)，但在NAC后不同病理反應(yīng)級別之間存在顯著差別，提示多期動態(tài)增強(qiáng)掃描的時(shí)間信號強(qiáng)度曲線，能夠?yàn)槿橄侔┎±矸磻?yīng)性的判斷提供微循環(huán)改變的必要信息。目前，國內(nèi)對于乳腺癌化療后DCE-MIR定量參數(shù)與病理學(xué)反應(yīng)之間內(nèi)在聯(lián)系的相關(guān)研究甚少，有待更進(jìn)一步的探討。

5結(jié)論

目前，DCE-MRI檢查無論是在早期預(yù)測乳腺癌 NAC 療效還是評價(jià)化療后療效都非常重要，早期若能準(zhǔn)確評價(jià)DCE-MRI對NAC化療療效方面的價(jià)值，將會很大程度上指導(dǎo)臨床進(jìn)行下一步治療方案的選擇；另外，DCE-MIR諸多定量參數(shù)與病理學(xué)反應(yīng)之間的內(nèi)在聯(lián)系更會是新的研究需求，相信隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和諸位學(xué)者與日俱增的研究熱情，達(dá)成標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一的結(jié)論指日可待。

參考文獻(xiàn)：

[1]汪登斌.乳腺M(fèi)RI應(yīng)用現(xiàn)狀和我國乳腺M(fèi)RI應(yīng)用中存在的問題[J].中華放射學(xué)雜志，2014，48（3）：177-179.

[2]Sobin LH，Gospodarowicz MK，Wittekind C.TNM Classification of Malignant Tumours，7th edn[M].NEW YORK：Wiley-Black-well，2009.

[3]Fisher B，Brown A，Mamounas E，et al.Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer：findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，1997，15（7）：2483-2493.

[4]van der H age JA，van de V elde CJ，Julien JP，et al.Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer：results from the European Organization for research and treatment of cancer trial10902[J].JC lin O ncol，2001，19（22）：4224-4237.

[5]Londero V，Bazzocchi M，D elFrate C，et al.Locally advanced breast cancer：comparison of m am m ography，sonography and M R im aging in evaluation of residual disease in women receiving neoadjuvant chemotherapy[J].Eur R adiol，2004，14（8）：1371-1379.

[6]Kuhl C K，Mielcareck P，Klaschik S，et al.Dynamic breast MR imaging：are signal intensity time course data useful for differential diagnosis of enhancing lesions[J].Radiology，1999，211（1）：101.

[7]王麗，仁友，蔣濤.乳腺疾病動態(tài)增強(qiáng)MRI半定量參數(shù)與微血管密度的相關(guān)性[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2007，23（3）：388-392.

[8]Rosen EL，Blackwell K L，Baker JA，et al.Accuracy of MRI in the detection of residual breast cancer after neoadjuvant chemotherapy[J].A JR，2003，181（5）：1275-1282.

[9]Londero V，Bazzocchi M，D el Frate C，et al.Locally advanced breast cancer：comparison of mammography，sonography and M R im aging in evaluation of residual disease in women receiving neoadjuvant chemotherapy[J].Eur Radiol，2004，14（8）：1371-1379.

[10]Uematsu T，Kasami M，Yuen S.Neoadjuvant chemotherapy for breast cancer：correlation between the baseline MR imaging finding and responses to therapy[J].Eur Radiol，2010，20（10）：2315-2322.

[11]Loo CE，Tertstra HJ，Rodenhuis S，et al.Dynamic contrast-enhanced MRI for prediction of breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy：initial results[J].AJR Am J Roentgenol，2008，191（5）：1331-1338.

[12]Huang B，Wong C S，Whitcher B，et al.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging for characterising nasopharyngeal carcinoma：comparison of semiquantitative and quantitative parameters and correlation with tumour stage[J]. European Radiology，2013，23（6）：1495-1502.

[13]杜永浩，牛剛，楊建.定量動態(tài)增強(qiáng)磁共振技術(shù)的影響因素分析[J].磁共振成像，2017，8（1）：76-80.

[14]Tudorica A，Oh K Y，Chui S Y，et al.Early Prediction and Evaluation of Breast Cancer Response to Neoadjuvant Chemotherapy Using Quantitative DCE-MRI[J].Translational Oncology，2016，9（1）：8.

[15]Ah-See M L，Makris A，Taylor N J，et al.Early changes in functional dynamic magnetic resonance imaging predict for pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer[J].Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research，2008，14（20）：6580.

[16]Yu HJ，Chen JH，Mehta RS，et al.MRI measurements of tumor size and pharmacokinetic parameters as early predictors of response in breast cancer patients undergoing neoadjuvant anthracycline chemotherapy[J].J Magn Reson Imaging，2007，26（3）： 615-623.

[17]Wasser K，Klein S，F(xiàn)ink C，et al.Evaluation of neoadjuvant chemotherapeutic response of breast cancer using dynamic MRI with high temporal resolution[J].European Radiology，2003，13（1）：80-87.

[18]李瑞敏，顧雅佳，彭衛(wèi)軍，等.定量動態(tài)增強(qiáng)磁共振評估乳腺癌新輔助化療療效的應(yīng)用研究[J].中國癌癥雜志，2016，26（7）：623-628.

[19]Wang Y，Huang W，Panicek D M，et al.Feasibility of using limited-population-based arterial input function for pharmacokinetic modeling of osteosarcoma dynamic contrast-enhanced MRI data[J].Magnetic Resonance in Medicine，2008，59（5）：1183-1189.

[20]Ogston K N，Miller I D，Payne S，et al.A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy：prognostic significance and survival[J].Breast， 2003，12（5）：320-327.

[21]尹波，劉莉，鄒麗萍，等.乳腺癌新輔助化療前后 DCE-MRI血流動力學(xué)與病理學(xué)對照[J].放射學(xué)實(shí)踐，2011，26（3）：1062-1066.

收稿日期：2017-10-30；修回日期：2017-11-20

編輯/李樺