右佐匹克隆拆分工藝優(yōu)化

傅麟勇 郭圣榮

上海交通大學 （上海 200240）

右佐匹克隆的化學名稱為（+）6-（5-氯-2-吡啶基）-7-［（4-甲基哌嗪-1-基）羥氧基］-5,6-二氫吡咯并［3,4-b］吡嗪-5-酮，分子式為 C17H17ClN6O3，是由美國Sepracor公司開發(fā)的快速短效非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜安眠藥。

佐匹克隆含有一個手性碳，有一對對映異構體，即右佐匹克隆和左旋佐匹克隆。隨著臨床應用和研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)右佐匹克隆與受體作用的親和力是左旋佐匹克隆的50倍[1]；右佐匹克隆的半數(shù)致死量（LD50）為1 500 mg/kg，左旋體的 LD50為 300 mg/kg，而消旋體的LD50為850 mg/kg[2]；佐匹克隆以外消旋體服用時產(chǎn)生的副作用（如口苦、次晨乏力、思睡、頭痛等）主要是由左旋佐匹克隆引起的[3]?？梢?，右佐匹克隆具有療效強、毒性低等優(yōu)勢。右佐匹克隆片于2005年在美國上市，用于短期及慢性失眠的治療，當時已完成的臨床試驗涉及2000多人。

失眠在我國是一個很普遍的問題。中國睡眠研究會公布的睡眠調查結果顯示，中國成年人失眠發(fā)生率為38.2%[4]。睡眠障礙問題己成為影響現(xiàn)代人身心健康的一大隱患。失眠處理不當，既是一個醫(yī)療問題，又是一個社會問題。右佐匹克隆成本低、療效確切、安全性高（無成癮性和依賴性），在成本、利潤空間上有極強的市場競爭力，同時還具有巨大的市場潛力。

本研究根據(jù)右佐匹克隆和左佐匹克隆的D-蘋果酸鹽在溶劑中溶解度的差異以及在飽和溶液中溶解度競爭的原理，通過添加右佐匹克隆或其D-蘋果酸鹽，打破外消旋佐匹克隆D-蘋果酸鹽在溶液中的溶解平衡，使右佐匹克隆D-蘋果酸鹽優(yōu)先析出，以達到拆分的目的。該拆分方法簡便易行，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 儀器及試劑

1.1 儀器

RW20攪拌器，德國IKA公司；SENCO W501恒溫水浴鍋，上海申生科技有限公司；Agilent 1200高效液相色譜儀，安捷倫科技（上海）有限公司

1.2 試劑

佐匹克隆，藥用級，吉林制藥股份有限公司；右佐匹克隆D-蘋果酸鹽，藥用級，上海中西制藥有限公司；D-蘋果酸，食用級，常茂生物化學工程股份有限公司；氯化鈉，藥用級，江蘇省勤奮藥業(yè)有限公司；丙酮、甲醇、碳酸鉀、乙酸乙酯，分析純，嘉善巨楓化工廠。

2 方法與結果

2.1 光學純度（ee）檢測方法

樣品光學純度按照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD）測定。采用CHIRALCEL OD-R手性色譜柱，以0.05 mol/L的乙腈-硫酸銨溶液（體積比為20∶80）為流動相，檢測波長為304 nm。取供試品，加流動相制成質量濃度為200 mg/L的溶液，過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；取消旋佐匹克隆，加流動相稀釋成質量濃度為50 mg/L的溶液，過濾，取續(xù)濾液作為對照溶液。精密量取供試品溶液和對照溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按供試品溶液色譜圖中左旋佐匹克隆的峰面積與對照溶液主峰面積的比值計算光學純度。

2.2 制備右佐匹克隆的原工藝

2.2.1 右佐匹克隆D-蘋果酸粗鹽的制備

右佐匹克隆D-蘋果酸粗鹽的制備過程如圖1所示。

圖1 右佐匹克隆D－蘋果酸粗鹽的制備

在500 mL的三口瓶中加入125 mL丙酮、75 mL甲醇，開啟攪拌；加入 D-蘋果酸 3.4 g（25.4 mmol）、佐匹克隆 9.72 g（25 mmol）；水浴加熱至回流，回流0.5 h后移除加熱，自然冷卻至室溫，關閉攪拌，在6℃下靜置過夜；過濾，濾餅用少量丙酮洗滌后抽干，得到白色固體粗鹽。

2.2.2 右佐匹克隆D-蘋果酸鹽的制備

對右佐匹克隆D-蘋果酸粗鹽進行重結晶，得右佐匹克隆D-蘋果酸鹽。在500 mL的三口瓶中加入7 mL丙酮、50 mL甲醇，開啟攪拌，加入上步所得粗鹽；水浴加熱至回流，回流0.5 h后移除加熱，自然冷卻至室溫，關閉攪拌，在6℃下靜置過夜；過濾，濾餅用少量丙酮洗滌后減壓干燥，得白色結晶5.0 g，收率為38.2%。

2.2.3 右佐匹克隆的制備

右佐匹克隆的制備反應式如圖2所示。

圖2 右佐匹克隆的制備

在500 mL反應瓶中加入20 mL水、80 mL乙酸乙酯，開啟攪拌；加入右佐匹克隆D-蘋果酸鹽5.0 g（9.6 mmol），緩慢添加無水碳酸鉀 1.38 g（10 mmol）；加熱至回流，回流0.5 h，將反應液趁熱倒入分液漏斗中，棄去水相；加入加熱至70～80℃的飽和氯化鈉水溶液20 mL，洗滌有機相后棄去水相，重復該操作1次；將乙酸乙酯溶液趁熱倒回反應瓶中，加熱濃縮掉約40 mL乙酸乙酯，自然冷卻至室溫，關閉攪拌，6℃下靜置過夜；過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌后減壓干燥，得白色結晶3.2 g，收率為86.0%。整個工序的總收率為32.9%。

2.3 經(jīng)優(yōu)化的右佐匹克隆制備工藝

經(jīng)過一段時間的生產(chǎn)實踐，發(fā)現(xiàn)原生產(chǎn)工藝存在步驟繁瑣、成品收率低等問題。通過小試試驗，驗證了拆分步驟所耗用的溶劑量、配比以及加入右佐匹克隆D-蘋果酸鹽的量，開發(fā)了新的拆分工藝。

2.3.1 右佐匹克隆D-蘋果酸鹽的制備

右佐匹克隆D-蘋果酸鹽的制備反應式如圖3所示。在500 mL的三口瓶中加入160 mL丙酮、95 mL甲醇，開啟攪拌，加入D-蘋果酸3.4 g（25.4 mmol）、佐匹克隆 9.72 g（25 mmol）、右佐匹克隆 D-蘋果酸鹽0.83 g（2.1 mmol）；水浴加熱至回流，回流0.5 h后移除加熱，自然冷卻至室溫，關閉攪拌，于6℃下靜置過夜；過濾，濾餅用少量丙酮洗滌后減壓干燥，得白色結晶6.3 g?？鄢读现械挠易羝タ寺-蘋果酸鹽0.83 g，收率為41.8%。

圖3 右佐匹克隆D－蘋果酸鹽的制備

2.3.2 右佐匹克隆的制備

反應式見圖2。在500 mL反應瓶中加入20 mL水、80 mL乙酸乙酯，開啟攪拌，加入右佐匹克隆D-蘋果酸鹽5.2 g（10 mmol），緩慢添加無水碳酸鉀1.45 g（10.5 mmol）；加熱至回流，回流 0.5 h，將反應液趁熱倒入分液漏斗中，棄去水相；加入加熱至70～80℃的飽和氯化鈉水溶液20 mL，洗滌有機相后棄去水相，重復該操作1次；將乙酸乙酯溶液趁熱倒回反應瓶中，加熱濃縮掉約40 mL乙酸乙酯，自然冷卻至室溫，關閉攪拌，于6℃下靜置過夜；過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌后減壓干燥，得白色結晶3.3 g，收率為85.4%。整個工序的總收率為35.7%。

2.4 結果測定

將得到的右佐匹克隆按手性檢測方法進行高效液相色譜分析，通過面積歸一化法計算含量，檢測結果如表1所示。

表1 新老工藝參數(shù)對比表

由表1可知，優(yōu)化后的工藝拆分得到的右佐匹克隆純度和原工藝相似，且產(chǎn)品純度高（光學純度大于99.9%）。

2.5 工藝對比

優(yōu)化前后工藝參數(shù)對比情況如表2所示。優(yōu)化后的工藝周期縮短、溶劑用量減少，且收率增加。

3 結果與討論

從研究結果可以看出：在拆分過程中，隨著溶液冷卻，右佐匹克隆D-蘋果酸鹽由于溶解度較低且濃度較高，優(yōu)先析出，析出后形成晶種更有利于后續(xù)右佐匹克隆D-蘋果酸鹽的析出；而隨著右佐匹克隆D-蘋果酸鹽逐漸析出，左佐匹克隆D-蘋果酸鹽的溶解度逐漸增大，通過調節(jié)反應初期加入的右佐匹克隆D-蘋果酸的量和溶劑的量，可以有效地控制拆分的效果。

表2 新老工藝參數(shù)對比情況

該優(yōu)化方法適用于工業(yè)化生產(chǎn)，可以簡化工藝流程，避免多次結晶，且該方法以可重復使用的成品作為“催化劑”，可加快左佐匹克隆D-蘋果酸鹽的析出。

4 結論

相較于原工藝，經(jīng)過優(yōu)化的右佐匹克隆制備工藝收率提高了約3%，生產(chǎn)時間由4 d縮短到3 d，溶劑用量也減少了20%，而拆分效率并沒有受到影響。在生產(chǎn)過程中，新工藝可以有效地降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率。

參考文獻：

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