小劑量肝素在膿毒性休克患者中的應(yīng)用效果

景麗麗，孫莉萍，楊萬杰

(天津市第五中心醫(yī)院，天津300450)

膿毒癥是由真菌、細(xì)菌及病毒等病原微生物感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，常見于嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染及重大手術(shù)患者[1]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，膿毒癥患者每年的病死率為25%～30%，其中膿毒性休克患者最高[2]。膿毒性休克，過去又稱感染性休克，是指微生物及其毒素等產(chǎn)物所引起的膿毒病綜合征，具有發(fā)病率高、病死率高、治療花費(fèi)高及預(yù)后復(fù)雜多樣等臨床特點(diǎn)[3]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，膿毒性休克的發(fā)生與機(jī)體的免疫、炎癥、凝血等系統(tǒng)活化密切相關(guān)[4]，除此之外與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)以及功能也有密切關(guān)聯(lián)。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中以血管性假性血友病因子(vWF)最能反映血管內(nèi)皮細(xì)胞受損情況[5]。目前臨床上治療膿毒性休克主要是抗凝、擴(kuò)血管等治療，其中抗凝治療占有重要的地位[6,7]。本文中探討了小劑量肝素輔助治療對(duì)膿毒性休克患者肝腎功能、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年2月～2017年2月天津市第五中心醫(yī)院收治的膿毒性休克患者122例。納入標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥患者均符合2005年世界衛(wèi)生組織中膿毒癥明確診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；膿毒性休克患者均符合《2014國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》中的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；均送檢病原微生物等相關(guān)檢查確診存在感染；患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有原發(fā)性心、肝、腎、腦等疾?。淮嬖趷盒阅[瘤、自身免疫性疾病及心功能不全者；患有凝血功能紊亂的患者；存在影響vWF的疾病，如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴瘤等。按照不同治療方式將患者分成肝素組與對(duì)照組。肝素組男39例、女32例，年齡(49.67±9.47)歲，病程(3.26±1.33)d，APACHEⅡ評(píng)分(21.34±5.14)分，氧和指數(shù)(228.67±114.37)mmHg，感染部位：腹腔感染15例、肺部感染36例、其他11例。對(duì)照組男40例、女31例，年齡(50.34±10.17)歲，病程(3.18±1.02)d，APACHEⅡ評(píng)分(20.68±4.27)分，氧和指數(shù)(229.67±116.47)mmHg，感染部位：腹腔感染17例、肺部感染35例、其他9例。兩組基線資料有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)治療方式：積極處理患者的原發(fā)性疾病，早期使用抗生素，但是在使用抗生素治療前要留取病原學(xué)標(biāo)本，根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)合理選用抗生素，同時(shí)予以液體復(fù)蘇，必要時(shí)加用血管活性藥物；若患者對(duì)血管活性藥物反應(yīng)不佳，應(yīng)予以小劑量糖皮質(zhì)激素綜合治療。肝素組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用小劑量肝素，1～2萬U/24 h，用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋，兩周為1個(gè)療程；根據(jù)凝血活酶時(shí)間(APTT)調(diào)整應(yīng)用速度，若發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)鼻出血、牙齦出血、氣道出血、尿血以及消化道出血等并發(fā)癥，監(jiān)測(cè)顯示血小板(PLT)低于50×109/L，下調(diào)或停用肝素，若病情需要可加用魚精蛋白對(duì)抗或予以相關(guān)的對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后觀察以下指標(biāo)：①肝腎功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酐(Cr)以及尿素氮(BUN)；②凝血指標(biāo)：凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、PLT及血漿vWF；③并發(fā)癥發(fā)生率：成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)以及多器官功能障礙綜合征(MODS)在治療結(jié)束后的發(fā)生情況，與總例數(shù)比較，計(jì)為發(fā)生率；⑤出血發(fā)生情況；⑥28 d生存率：治療結(jié)束28 d后，進(jìn)行回訪，記錄存活的例數(shù)，并與總例數(shù)比較，即為28 d生存率。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝腎功能指標(biāo)比較 兩組治療前ALT、AST、Cr、BUN比較,P均>0.05，治療后兩組各指標(biāo)均降低，以肝素組為著(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組肝腎功能指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組治療后比較，aP<0.05。

2.2 兩組凝血指標(biāo)及vWF比較 兩組治療前后及兩組間凝血功能指標(biāo)比較，P均>0.05。治療前兩組血漿vWF比較，P>0.05，治療后兩組血漿vWF水平下降，以肝素組為著(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組凝血指標(biāo)及vWF水平比較

2.3 兩組出血發(fā)生情況 肝素組有出血患者5例，其中氣道出血3例、胃腸減壓引出咖啡色胃內(nèi)容物患者2例，將肝素減量或停用后根據(jù)患者的情況予以對(duì)癥治療，出血情況改善4例，無改善1例；對(duì)照組出現(xiàn)出血傾向4例，均為消化道出血，經(jīng)對(duì)癥治療后改善3例，無好轉(zhuǎn)1例。

2.4 兩組ARDS、DIC、MODS發(fā)生率比較 肝素組ARDS、DIC、MODS發(fā)生分別為10(16.39%)、6(9.84%)、10例(16.39%)，對(duì)照組分別為11(18.03%)、16(26.23%)、20例(32.79%)。兩組ARDS發(fā)生率比較，χ2=0.058，P>0.05；肝素組DIC、MODS發(fā)生率少于對(duì)照組(χ2值分別為5.545、4.420，P均<0.05)。

2.5 兩組治療結(jié)束后28 d生存率比較 對(duì)照組隨訪61例，失訪2例，37例[62.71%(37/59)]患者到達(dá)隨訪終點(diǎn)；肝素組隨訪61例，失訪3例，45例[77.59%(45/58)]患者到達(dá)隨訪終點(diǎn)，肝素組患者28 d生存率高于對(duì)照組(χ2=3.909，P<0.05)。

3 討論

休克和MODS是膿毒癥患者較為常見也最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，且隨著耐藥病原微生物的增加及免疫系統(tǒng)抑制患者的不斷增多，膿毒性休克相關(guān)死亡已成為世界范圍的嚴(yán)重衛(wèi)生問題[10]。雖然近年醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷創(chuàng)新與發(fā)展，但膿毒性休克的治療效果仍欠佳，嚴(yán)重影響患者的生命健康及生活質(zhì)量。目前，臨床上對(duì)于膿毒癥患者并發(fā)休克甚至死亡的具體發(fā)病機(jī)制及病理生理過程尚未完全了解，但相關(guān)研究資料表明，凝血和炎癥同時(shí)存在、相互作用[11]，膿毒癥時(shí)炎癥介質(zhì)過度釋放，凝血和抗凝系統(tǒng)紊亂，引起血管內(nèi)廣泛微血栓形成，從而發(fā)生全身性的炎癥反應(yīng)，使機(jī)體代謝系統(tǒng)、微循環(huán)系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)出現(xiàn)功能障礙，進(jìn)一步加重膿毒癥患者的病情，最終并發(fā)休克和MODS[12]。因此抗凝治療是治療膿毒性休克最為重要的治療方式。

肝素是目前臨床上較為常用的一種抗凝藥物。據(jù)相關(guān)報(bào)道表明，肝素除了有抗凝作用外，還有抑制血栓形成與廣泛性抗炎作用[13，14]。有研究證明，肝素對(duì)早期發(fā)生感染性犬腸黏膜微循環(huán)障礙具有改善作用，從而起到保護(hù)腸黏膜的作用[15，16]。沈國(guó)鋒等[17]研究表明，肝素能改善患者肺部呼吸情況，提高氧和指數(shù)，降低炎癥反應(yīng)以及病死率。本研究中，治療組肝腎功能指標(biāo)改善程度優(yōu)于對(duì)照組，且肝素治療后對(duì)患者的凝血功能無影響，提示肝素對(duì)患者的肝腎功能具有保護(hù)作用，可間接降低MODS的發(fā)生。本研究中，兩組ARDS發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本文納入的樣本量少有關(guān)。肝素組DIC、MODS發(fā)生率少于對(duì)照組，說明肝素能降低患者DIC、MODS的發(fā)生率，提高膿毒性休克治愈率。肝素組患者28 d生存率高于對(duì)照組，提示肝素可改善患者的短期預(yù)后，提高其生存率。

血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與活化在膿毒癥休克的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，血管內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)也是反映炎癥反應(yīng)的主要靶器官。本研究結(jié)果中，治療后兩組vWF表達(dá)水平均下降，但肝素組下降程度明顯。表明肝素能促使內(nèi)皮細(xì)胞功能的恢復(fù)，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生[18]。

綜上所述，對(duì)膿毒性休克患者注射小劑量肝素能改善患者肝腎以及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患者的近期預(yù)后，且安全，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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