銀杏酮酯滴丸與苯磺酸左旋氨氯地平和厄貝沙坦用于治療老年高血壓的療效和安全性*

任黔玲 周 溯 馬良金 魏華蓮 胡 珀 賴小利

(四川石油管理局總醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610213)

原發(fā)性老年高血壓患病率隨老齡化速度加快而升高[1]。目前治療方法仍以聯(lián)用多種西醫(yī)藥物治療為主[2-6]。中醫(yī)藥作為我國(guó)特有的醫(yī)學(xué)診療模式,在疾病的預(yù)防和治療中具有重要作用,不可替代，而且中藥治療原發(fā)性高血壓毒副作用小，與西藥聯(lián)用，除保證24 h平穩(wěn)降壓以更好的保護(hù)靶器官外，更重要的是從糾正代謝紊亂、逆轉(zhuǎn)靶器官的不良重塑和預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥方面尋找突破口[7-8]。銀杏酮酯滴丸是第五代銀杏葉制劑、國(guó)內(nèi)獨(dú)家新藥，可降低血液粘稠度、改善血液流變性、減輕血管痙攣，對(duì)靶器官有很好的保護(hù)作用，并且其劑型新，生物利用度更高、對(duì)肝腎系統(tǒng)損害更小[9]。本研究擬通過(guò)銀杏酮酯滴丸聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平與厄貝沙坦治療原發(fā)性老年高血壓患者，以探討其治療的有效性和安全性，以便為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 選取從2015年12月～2016年8月在我院門(mén)診及住院治療的老年原發(fā)性高血壓患者90例，男47例，女43例，年齡60～79(65.1±2.8)歲，病程2～16(6.2±1.5)年，體質(zhì)量指數(shù)( BMI) 值19-30，平均( 25.1 ± 3.5)，高血壓分級(jí)：Ⅰ級(jí)30例，Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)28例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病例第一診斷均為原發(fā)性高血壓；符合2016年《中國(guó)高血壓防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；年齡≥60歲，男女不限，未經(jīng)過(guò)降壓治療或停止服用降壓藥1 周以上； 患者及其家屬知情同意且愿意配合治療與檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除繼發(fā)性高血壓的患者，以及有嚴(yán)重心、腦、腎等靶器官損害，和/或合并糖尿病、惡性腫瘤、明顯感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病者；同時(shí)排除有明確藥物過(guò)敏史及對(duì)鈣拮抗劑使用禁忌者、治療不合作者。將90名患者隨機(jī)分為苯磺酸左旋氨氯地平+厄貝沙坦組45例(對(duì)照組)和苯磺酸左旋氨氯地平+厄貝沙坦+銀杏酮酯滴丸組45例(治療組)，兩組患者年齡、性別構(gòu)成比、病程及高血壓分級(jí)、SBP、DBP等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均在治療前1周以上及治療過(guò)程中停用其他降壓藥物。給予對(duì)照組患者苯磺酸左旋氨氯地平片( 施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991083) 5 mg，每日1 次早晨口服，厄貝沙坦分散片(華潤(rùn)雙鶴利民藥業(yè)(濟(jì)南)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100170)150mg，每日1次早晨口服。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服銀杏酮酯滴丸( 山西千匯藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050220) 口服，每日3次，每次8丸。療程2 組均治療6個(gè)月。治療期間和結(jié)束后隨訪并進(jìn)行定期安全性評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后均采用無(wú)創(chuàng)性袖套式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀(CONTECA BP-1型)進(jìn)行24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，根據(jù)《2010 年中國(guó)高血壓防治指南》中診室血壓測(cè)量要求進(jìn)行血壓測(cè)量[2]，取平均值計(jì)算得出MAP。MAP = 1 /3( SBP + 2 × DBP)；所有患者于治療前即刻和治療后每隔2個(gè)月測(cè)定血脂(TG、TC、HDL、LDL)、血糖、肝腎功能檢查(谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿微量白蛋白、估算腎小球?yàn)V過(guò)率、胱抑素C)、血尿常規(guī)、心電圖及血流動(dòng)力學(xué)(紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿黏度、全血低切相對(duì)指數(shù)、全血高切相對(duì)指數(shù))等檢查應(yīng)用背景賽科希德公司生產(chǎn)的SA-6000全自動(dòng)血流變測(cè)試儀檢測(cè)血流變指標(biāo)，應(yīng)用Coulter LH780血細(xì)胞分析儀測(cè)定血常規(guī)指標(biāo)，應(yīng)用Beckman DXI-800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定生化指標(biāo)。安全性評(píng)價(jià)需詳細(xì)記錄治療期間的不良事件，并評(píng)估與用藥的關(guān)系。

1.4 療效判定 參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]的標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患者治療后血壓控制在正常范圍，舒張壓下降≥2.66 kPa( 20 mmHg) ，臨床癥狀消失； 有效：患者治療后血壓下降但未達(dá)到正常范圍，舒張壓下降≥1.33 kPa( 10 mmHg) 且<2.53 kPa( 19 mmHg) ，或收縮壓下降>3. 99 kPa( 30 mmHg) ，臨床癥狀得到一定改善；無(wú)效：治療后未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)[3]。以顯效+有效統(tǒng)計(jì)總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差( ± s) 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)描述采用χ2 檢驗(yàn)，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓變化 治療組和對(duì)照組治療前后的24h動(dòng)態(tài)血壓，兩組治療后的24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP和MAP數(shù)值均分別較治療前明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療結(jié)束時(shí)，比較治療組與對(duì)照組患者的血壓，差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓變化Table 1 Comparison of 24 hours dynamic blood pressure between the treatment group and control group before and after treatment

注：與治療前比較，①P<0.05

2.2 兩組患者降壓療效比較 治療組的總體有效率為88.90%(40/45)，對(duì)照組的總體有效率為82.20%(37/45)，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者降壓療效比較[n,(×10-2)]Table 2 Comparison of efficacy of hypofension

2.3 兩組患者腎功能檢查結(jié)果比較 兩組患者尿微量白蛋白、估算腎小球?yàn)V過(guò)率和胱抑素，治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，治療組患者的改善效果明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者生化和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化 治療2 、4和6個(gè)月后，與基線水平相比，兩組患者的血脂水平(TG、TC、HDL)、血液流變學(xué)指標(biāo)(紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿黏度、全血低切相對(duì)指數(shù)、全血高切相對(duì)指數(shù))均明顯下降(P<0.05)。治療組的上述數(shù)值的變化程度較對(duì)照組更加明顯(P<0.05)。兩組患者的血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)及肌酐等均在正常范圍內(nèi)，見(jiàn)表4。

表3 兩組患者腎功能檢查結(jié)果比較Table 3 Comparison of renal function

注：治療后與治療前相比，①P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，②P<0.05。

表4 兩組患者生化血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化Table 4 Comparison of biochemical and haemodynamic indexes between both groups

注：治療后與治療前相比，①P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，②P<0.05。

2.5 不良反應(yīng)：對(duì)照組中，有2例出現(xiàn)下肢輕度水腫，有3例出現(xiàn)頭暈、頭痛、面部潮紅，患者均能耐受，繼續(xù)服藥，有1例患者出現(xiàn)牙齦增生，遂停用苯磺酸左旋氨氯地平，給予貝那普利降血壓,并加強(qiáng)口腔護(hù)理，口雅含漱液漱口，定期隨訪，口腔牙齦黏膜增生的肉芽組織較前縮小，牙齦增生狀況較前好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%(6/45)；治療組中，有3例患者出現(xiàn)頭昏、頭痛、心悸，患者均能耐受，繼續(xù)服藥，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(3/45)。兩組患者治療后的24小時(shí)平均心率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

原發(fā)性高血壓 ，指高血壓的病因不明，占總高血壓的95%以上。主要癥狀有頭痛、暈眩、乏力、心悸等 ，這類患者除了會(huì)引起與高血壓本身有關(guān)的癥狀之外 ，長(zhǎng)期高血壓還可能成為各類心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，并影響重要臟器如心、腦、腎等的功能 ，導(dǎo)致缺血性心臟病和充血性心力衰竭等心血管疾病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度將增加，甚至?xí)疬@些臟器的功能衰竭。而老年高血壓患者存在著與中青年患者不同的臨床特點(diǎn)，包括單純收縮期高血壓患病率高 、脈壓大 、血 壓波動(dòng)大 、并發(fā)癥多等 。因此常存在亞臨床的靶器官損害。中國(guó)老年高血壓治療專家共識(shí)指出 ，C CB + 利尿劑 及 C C B + A R B是適合老年人的 、常用的聯(lián)合降壓治療方案[11-13]，在降壓 的 同時(shí)起 到 內(nèi)皮保 護(hù)作用[14]。但是其對(duì)靶器官的保護(hù)是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程[15]。

銀杏葉提取物的有效成分是黃酮類和內(nèi)酯類化合物 ，已有人對(duì)銀杏葉的化學(xué)藥理作用做大量的研究 ，主要集中在治療心血管疾病這一方 面。有研究指出，銀杏葉提取物可以抑制高血壓大鼠靶器官脂質(zhì)過(guò)氧化的損傷 ，很有可能是抑制了自由基引起血壓升高的病理過(guò)程 ，在抗氧化的同時(shí)也減少了氧化應(yīng)激產(chǎn)物N O的降解 ，保護(hù)血管內(nèi)皮 ，防止了脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng) ，起到了延緩高血壓發(fā)生和發(fā)展的作用[16]。銀杏酮酯滴丸是第五代銀杏葉制劑、國(guó)內(nèi)獨(dú)家新藥，其活性成分為銀杏總黃酮和銀杏內(nèi)酯，具有活血化瘀功效，其劑型新、起效快、安全性高，經(jīng)口腔黏膜吸收，直接入血液，不經(jīng)消化液破壞和肝臟首過(guò)效應(yīng)，它能夠特異性拮抗血小板活化因子(PAF)，通過(guò)抗氧化、增加血管透性、擴(kuò)張血管而降壓，有較好的降壓效果，安全性好，可用于妊娠高血壓患者的治療[17-19]。

本試驗(yàn)結(jié)果表明，銀杏酮酯滴丸與或不與長(zhǎng)效降壓藥物左旋氨氯地平和厄貝沙坦聯(lián)合的降壓總有效率分別為88.9%和82.2%，無(wú)明顯差異。24h動(dòng)態(tài)血壓比較發(fā)現(xiàn)兩藥均能顯著降低24h平均血壓、白天和夜間平均血壓，兩組間比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者尿微量白蛋白、GFR、血清胱抑素和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)結(jié)果有差異，實(shí)驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率方面，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為下肢水腫、頭暈頭痛、面部潮紅等，除1例患者因牙齦增生退出研究外，其他患者均能耐受，對(duì)血糖及肝腎功能等生化指標(biāo)無(wú)明顯影響，實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)的發(fā)生率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明銀杏酮酯滴丸聯(lián)合左旋氨氯地平和厄貝沙坦方案有效好的安全性。

4 結(jié)論

銀杏酮酯滴丸與長(zhǎng)效降壓藥物左旋氨氯地平和厄貝沙坦聯(lián)合適用于治療原發(fā)性老年高血壓，降壓作用平穩(wěn)且持久，安全可靠，值可在臨床廣泛推廣應(yīng)用。

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