腫瘤體積對(duì)Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的研究

魏振強(qiáng) 謝昊均 蘇曉東

[摘要] 目的 探討腫瘤體積預(yù)測(cè)Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)后患者預(yù)后的價(jià)值。 方法 回顧性分析2007年1月～2010年12月收入中山大學(xué)腫瘤防治中心并接受根治性手術(shù)、術(shù)后病理為Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者203例，比較腫瘤體積<8.35 cm3和腫瘤體積≥8.35 cm3兩組患者的總生存率和無(wú)病生存期，并納入COX多因素分析。 結(jié)果 兩組在性別、吸煙、病理類(lèi)型、病理分期、分化程度、支氣管壁侵犯方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。在多因素分析中，腫瘤體積是Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子（HR=2.972，95%CI：1.566～5.637，P < 0.01）。生存分析結(jié)果顯示腫瘤體積<8.35 cm3患者5年總生存率為88.5%，腫瘤體積≥8.35cm3患者5年OS為74.0%（P < 0.01）。腫瘤體積<8.35 cm3預(yù)示更長(zhǎng)的無(wú)病生存期（P < 0.01）。 結(jié)論 腫瘤體積是Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌OS和PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，術(shù)前CT測(cè)定腫瘤體積有助于評(píng)估患者的預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤體積；Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌；預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）03（b）-0104-05

Study on prognostic predictive value of tumor volume in patients with stage Ⅰ non-small cell lung cancer

WEI Zhenqiang XIE Haojun SU Xiaodong

Department of Thoracic Surgery， Sun Yat-Sen University Cancer Center， Guangdong Province， Guangzhou 510060， China

[Abstract] Objective To investigate the value of tumor volume in predicting the prognosis of patients with stage I non-small cell lung cancer （NSCLC） after radical surgery. Methods Two hundred and Three patients with radical surgery and postoperative pathology was stage Ⅰ NSCLC from January 2007 to December 2010 in Sun Yat-sen University Cancer Center was retrospectively reviewed. The overall survival and disease-free survival in patients were compared between tumor volume <8.35 cm3 and tumor volume ≥8.35 cm3 through COX multivariate analysis. Results There were significant differences between the two groups in terms of characteristics of sex， smoking history， histological type， pathological stage， degree of differentiation and bronchial wall invasion （P < 0.05）. In multivariate analysis， tumor volume was an independent predictor for the prognosis of stage I NSCLC （HR=2.972， 95% CI：1.566-5.637， P < 0.01）. Survival analysis showed that the 5 year overall survival rates （OS） was 88.5% and 74% in tumor volume <8.35 cm3 group and tumor volume ≥8.35 cm3 （P < 0.01） respectively. Tumor volume <8.35 cm3 indicated a longer progress-free survival （P < 0.01）. Conclusion Tumor volume is an independent predictor of OS and PFS in stage I NSCLC. Preoperative CT measurement of tumor volume helps to assess the prognosis of patients.

[Key words] Tumor volume； StageⅠnon-small cell lung cancer； Prognosis

肺癌的發(fā)病率與死亡率之高，在全球范圍內(nèi)造成眾多公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-2]。在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療中，手術(shù)根治性切除是最佳選擇。近年來(lái)在NSCLC的生物學(xué)研究和新的治療方法方面取得了進(jìn)展，Ⅰ期NSCLC的5年生存率差強(qiáng)人意，仍有部分患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[3]。究其原因，這些患者在術(shù)前可能已發(fā)生隱匿性微轉(zhuǎn)移[4]。因此，這部分患者需要進(jìn)行更加積極的隨訪及治療。如何篩選出這部分患者，是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。關(guān)于NSCLC預(yù)后因子的研究有很多，目前TNM分期系統(tǒng)是肺癌預(yù)后最主要的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，而腫瘤最大直徑在Ⅰ期肺癌的分期中起主導(dǎo)作用。然而，在不規(guī)則形狀的腫瘤中，腫瘤直徑僅僅描述腫瘤其中一個(gè)維度，不能很好地反映腫瘤的實(shí)際大小。隨著影像診斷技術(shù)的發(fā)展，計(jì)算機(jī)軟件已經(jīng)能對(duì)腫瘤的體積進(jìn)行精確測(cè)量。既往研究發(fā)現(xiàn)在中晚期非手術(shù)治療的腫瘤患者中，腫瘤體積是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5-7]。本研究擬探討腫瘤體積在Ⅰ期NSCLC根治切除術(shù)后患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析從2007年1月～2010年12月收入中山大學(xué)腫瘤防治中心并接受根治性手術(shù)、術(shù)后病理為Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者203例，其中男117例，女86例，年齡29～82歲，中位年齡60歲；病理類(lèi)型中，腺癌151例（74.4%），鱗癌32例（15.8%），其他類(lèi)型腫瘤20例（9.9%）；46例患者行表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）檢測(cè)，其中野生型16例（34.78%），突變型30例（65.22%）；術(shù)后接受輔助化療者35例（17.2%），未接受輔助化療者168例（82.2%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受肺癌根治術(shù)的患者；②術(shù)后病理證實(shí)為Ⅰ期NSCLC；③術(shù)前完善胸部CT掃描能用于測(cè)算體積者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①支氣管殘端陽(yáng)性；②術(shù)前接受新輔助治療；③合并第二原發(fā)癌；④同一肺葉內(nèi)伴有兩個(gè)或以上不相鄰腫瘤病灶；⑤合并阻塞性炎癥無(wú)法準(zhǔn)確辨別腫瘤形態(tài)者。所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)胸肺癌根治術(shù)手術(shù)或胸腔鏡輔助下肺癌根治術(shù)，術(shù)后病理診斷參照2004年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的腫瘤病理分型[8]，分期參照IASLC第8版NSCLC分期系統(tǒng)重新定義[9]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 測(cè)定方法 通過(guò)患者的CT資料測(cè)算腫瘤體積，在肺窗（level-500 HU，width 1500 HU）上勾勒出腫瘤邊界，應(yīng)用PHILIPS Intelli Space Portal v5.0.2.40009軟件計(jì)算腫瘤體積，CT薄層掃描層厚1.25 mm。

1.2.2 隨訪及觀察指標(biāo) 患者接受根治術(shù)后每隔3～4個(gè)月隨訪2年，隨后每隔6個(gè)月隨訪3年，5年后每年隨訪1次。通過(guò)門(mén)診及電話定期隨訪患者，隨訪截止時(shí)間為2016年1月1日，隨訪率為92%。研究指標(biāo)主要為5年總生存率（overall survival，OS），次要指標(biāo)為無(wú)病生存期（progression-free survival，PFS），PFS的定義為從手術(shù)日期到影像學(xué)提示疾病進(jìn)展的時(shí)間或隨訪截止時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）選擇診斷界限值，采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-Rank檢驗(yàn)；多因素分析采用COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，自變量篩選方法采用Forward：LR法，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ROC曲線法確定界值

首先通過(guò)繪制ROC曲線，研究腫瘤體積與患者預(yù)后的關(guān)系，計(jì)算約登指數(shù)，確定最佳cut-off值為8.34875，其敏感度和特異度分別是0.628和0.712，線下面積AUC為0.674（P < 0.01）（圖1）。根據(jù)cut-off值將腫瘤體積分為< 8.35cm3和≥ 8.35cm3兩組，并分析該分組與臨床、病理特征的關(guān)系。

2.2 多因素COX回歸分析

本研究根據(jù)cut-off值將患者分為兩組，130例患者被歸入小體積組（< 8.35 cm3），73例患者被歸入大體積組（≥ 8.35 cm3）。兩組在性別、吸煙、病理類(lèi)型、病理分期、分化程度、支氣管壁侵犯方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。而腫瘤體積與年齡、胸膜侵犯、EGFR突變情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后，以年齡、性別、吸煙狀況、侵犯胸膜、侵犯支氣管壁、病理類(lèi)型、病理分期、分化程度、腫瘤體積等作為自變量，患者的預(yù)后狀態(tài)為因變量（0=存活，1=死亡），進(jìn)行多因素COX回歸分析，分析影響患者預(yù)后的因素。見(jiàn)表1。

吸煙、年齡、病理類(lèi)型、侵犯胸膜、腫瘤體積均對(duì)患者的預(yù)后有影響。吸煙史、年齡≥60歲、侵犯胸膜、腫瘤體積≥ 8.35 cm3、病理類(lèi)型為非腺癌、非鱗癌的患者預(yù)后差，鱗癌、腺癌患者預(yù)后比其他病理類(lèi)型患者預(yù)后好，Ⅰ期肺癌中，鱗癌預(yù)后最佳。支氣管壁侵犯、輔助化療、分化程度、病理分期對(duì)患者預(yù)后無(wú)顯著預(yù)測(cè)效果。見(jiàn)表2。

2.3 體積分組對(duì)OS及PFS的預(yù)測(cè)作用。

以腫瘤體積大小為自變量，5年OS以及PFS為因變量繪制Kaplan-Meier生存曲線，結(jié)果提示，腫瘤體積< 8.35 cm3的患者5年OS為88.5%，明顯高于腫瘤體積≥ 8.35 cm3組的74%（P < 0.01）。腫瘤體積< 8.35 cm3的患者PFS顯著高于腫瘤體積 ≥ 8.35 cm3組（P < 0.01）（見(jiàn)圖2）。

3 討論

腫瘤的惡性程度與腫瘤倍增時(shí)間高度相關(guān)，腫瘤生長(zhǎng)速度越快，患者的預(yù)后越差。由于腫瘤生長(zhǎng)形態(tài)并非趨于規(guī)則形狀，相同的直徑也可能出現(xiàn)體積差異很大的情況，因此，腫瘤的體積更能反映機(jī)體的腫瘤負(fù)荷[10]。目前無(wú)簡(jiǎn)便方法對(duì)體積進(jìn)行測(cè)量，在臨床上多數(shù)以最大直徑對(duì)腫瘤進(jìn)行評(píng)價(jià)[11]。近年來(lái)影像診斷技術(shù)及高清設(shè)備的發(fā)展，使得計(jì)算機(jī)軟件能準(zhǔn)確測(cè)定腫瘤體積[6]，并逐漸廣泛應(yīng)用于評(píng)價(jià)腫瘤手術(shù)治療[12]、放射治療[13]、化學(xué)治療[14]的效果，更有學(xué)者通過(guò)測(cè)定腫瘤代謝體積來(lái)對(duì)腫瘤進(jìn)行評(píng)價(jià)[15]。如Kim、Yoo等[16-17]通過(guò)PET-CT顯像測(cè)量肺癌的葡萄糖代謝體積，按代謝水平分層分析，提示腫瘤代謝體積與腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)相關(guān)。在腫瘤治療過(guò)程中，腫瘤代謝體積縮小程度也與早期預(yù)后密切相關(guān)[18]。目前對(duì)于Ⅰ期肺癌的患者研究較少，本研究探討經(jīng)CT掃描重建測(cè)量腫瘤體積對(duì)Ⅰ期NSCLC術(shù)后預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究將可能影響預(yù)后的因素引入多因素分析，其中年齡、吸煙情況、病理類(lèi)型、臟層胸膜侵犯、腫瘤體積等都被視為OS的獨(dú)立影響因子。對(duì)于PFS而言，被COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型保留的僅僅為吸煙情況、臟層胸膜侵犯以及腫瘤體積。在既往研究中，病理分期被認(rèn)為是影響NSCLC生存與預(yù)后的獨(dú)立影響因子[19-20]，在本研究提示病理分期對(duì)預(yù)后沒(méi)有顯著性影響，推測(cè)原因：一方面由于病例數(shù)較少，且本次研究病例中Ⅰb期患者占很大比例（70.4%），可能影響病理分期的預(yù)測(cè)效能；另一方面，在多因素分析中，Ⅰ期肺癌的病理分期與臟層胸膜侵犯、腫瘤直徑有直接關(guān)聯(lián)，而腫瘤直徑也與腫瘤體積高度相關(guān)，從而導(dǎo)致病理分期被COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型所排除。而腫瘤體積在多因素分析中被保留，提示腫瘤體積在患者預(yù)后中起非常重要的作用。國(guó)外也曾有放療機(jī)構(gòu)進(jìn)行肺癌體積與預(yù)后關(guān)系的前瞻性多中心臨床研究（trans-tasman radiation oncology Group 99-05），該研究共納入509例Ⅰ～Ⅲ期患者，探索腫瘤體積在放療患者中是否獨(dú)立于T和N分期的預(yù)后因素。該研究認(rèn)為較大的原發(fā)腫瘤體積是影響短期生存（18個(gè)月內(nèi)）的獨(dú)立因素，而遠(yuǎn)期OS的預(yù)測(cè)價(jià)值不優(yōu)于當(dāng)時(shí)的TNM分期系統(tǒng)（第6版TNM分期）[13]。該研究雖然有一定局限性，比如非手術(shù)患者無(wú)法提供準(zhǔn)確的病理分期，但作為大型的多中心前瞻性研究，其結(jié)論有理有據(jù)，證明體積是獨(dú)立于TNM分期的短期預(yù)后影響因素。

本研究是一項(xiàng)回顧性研究，也有一定的局限性，且病例數(shù)不足，難以進(jìn)行亞組分層分析，未來(lái)需要擴(kuò)充病例數(shù)以及其他分期的病例更進(jìn)一步研究?？偠灾[瘤體積是Ⅰ期NSCLC OS和PFS的獨(dú)立性風(fēng)險(xiǎn)因素，腫瘤體積能為Ⅰ期NSCLC根治術(shù)患者的預(yù)后提供較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此術(shù)前通過(guò)CT測(cè)定腫瘤體積，有助于臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地篩選高?；颊撸M(jìn)行更積極的干預(yù)。

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（收稿日期：2017-10-30 本文編輯：劉學(xué)梅）