低分子肝素鈣皮下注射治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺心病的療效

徐婕 曾龍飛 龔建祖 葛德海

南京梅山醫(yī)院呼吸科（南京210041）

慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)疾病，AECOPD患者隨著病程的延長(zhǎng)，肺心病、肺動(dòng)脈高壓等不良心血管并發(fā)癥的發(fā)生率在增加，進(jìn)而影響預(yù)后。文獻(xiàn)顯示年齡＞45歲的患者中，AECOPD合并肺心病患者的發(fā)生率逐漸上升，而抗感染、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等常規(guī)綜合性治療措施的總體有效率不足45%，且治療后患者的病情緩解率較低［1-2］。在COPD急性期中，機(jī)體存在較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，血液呈高凝狀態(tài)［3］，而低分子肝素鈣（molecular weight heparin calcium，MvH）可以抑制患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，進(jìn)而恢復(fù)患者通氣/血流比值，改善肺通氣或者肺換氣功能［4-5］，同時(shí)MvH具有比肝素更好的抗炎癥作用［6］。有鑒于此本研究選取2016年1月至2017年12月我院收治的AECOPD合并肺心病患者128例，通過皮下注射MvH聯(lián)合常規(guī)治療措施，探討MvH對(duì)AECOPD肺心病患者的影響機(jī)制和臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年12月我院收治的AECOPD合并肺心病患者128例，采用EXCEL 2007生成隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組各64例。觀察組64例，男41例、女23例，年齡56～79歲，平均（65.7± 9.2）歲，病程6～18年，平均病程（12.6±5.9）年，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)48例、Ⅳ級(jí)16例。對(duì)照組64例，男43例、女21例，年齡58～79歲，平均（67.4±8.6）歲，病程6～21年，平均病程（13.0±5.5）年，NYHA心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)50例、Ⅳ級(jí)14例。兩組患者的年齡、性別、病程、NYHA心功能分級(jí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）AECOPD患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定COPD診療指南（修訂版）中的標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）肺心病診斷符合內(nèi)科學(xué)第七版肺心病診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；（3）NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；（4）年齡 ≤ 79歲；（5）本觀察研究獲得患者及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）近6個(gè)月應(yīng)用華法林、肝素、阿司匹林藥物；（2）肝腎功能不全；（3）具有腦血管出血病史、上消化道出血病史、消化道活動(dòng)性出血疾??；（4）合并冠心病、瓣膜性心臟病的患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組：給予常規(guī)抗感染、吸氧、祛痰、維持水電解質(zhì)平衡、強(qiáng)心利尿等基礎(chǔ)治療；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合皮下注射低分子肝素鈣（速碧林，葛蘭素史克公司生產(chǎn)），4 100 U/次，每日2次，連續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標(biāo) 檢測(cè)并對(duì)比兩組患者治療前后的舒張末期心室容積（EDV）、收縮末期心室容積（ESV）、右心室射血分?jǐn)?shù)（RVEF）、肺動(dòng)脈加速時(shí)間（AT）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、pH值、全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿D-二聚體（D-D）。

清晨采集空腹靜脈血，分離血清后，-20℃保存待測(cè)，采集標(biāo)本后1周內(nèi)檢測(cè)、全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿D-二聚體（D-D），相關(guān)指標(biāo)測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試驗(yàn)，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自福建新大陸生物技術(shù)有限公司；pH值的檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光法，具體檢測(cè)方法參照試劑盒說明書，試劑盒內(nèi)配有質(zhì)控血清或質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品，所有操作嚴(yán)格按照操作說明完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 20.0進(jìn)行處理，所有計(jì)量指標(biāo)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，干預(yù)前后組內(nèi)比較應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩組獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的心功能變化 治療前，觀察組和對(duì)照組的EDV、ESV、RVEF、AT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的EDV、ESV均低于對(duì)照組（P＜0.05），RVEF、AT均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的心功能變化Tab.1 Changes of heart function index in two groups ±s

注：與治療前比較，*P＜0.05，與對(duì)照組比較，△P＜0.05

時(shí)間治療前治療后組別研究組對(duì)照組研究組對(duì)照組EDV（mL）88.4±5.9 86.0±6.2 63.0±5.5*△69.6±7.3*ESV（mL）62.8±5.9 64.3±7.4 38.0±6.7*△43.0±7.5*RVEF（%）28.9±6.4 29.5±6.8 45.2±6.0*△41.6±7.3*AT（s）0.11±0.03 0.12±0.04 0.17±0.04*△0.14±0.05*

2.2 兩組患者的血?dú)庵笜?biāo)比較 治療前，觀察組和對(duì)照組的PaO2、PaCO2、pH值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的PaCO2值低于對(duì)照組（P＜0.05），PaO2、pH值均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的血?dú)庵笜?biāo)比較Tab.2 Changes of blood gas index in two groups ±s

表2 兩組患者的血?dú)庵笜?biāo)比較Tab.2 Changes of blood gas index in two groups ±s

注：與治療前比較,*P＜0.05，與對(duì)照組比較,△P＜0.05

時(shí)間治療前治療后組別研究組對(duì)照組研究組對(duì)照組PaO2（mmHg）52.9±5.8 53.7±6.3 72.0±6.0*△67.9±6.8*PaCO2（mmHg）61.4±5.5 59.0±6.0 46.7±5.3*△50.0±5.9*pH 7.28±0.05 7.29±0.04 7.35±0.05*△7.32±0.06*

2.3 兩組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，觀察組和對(duì)照組的全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿D-D值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿D-D值低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)比較Tab.3 Changes of the blood rheology index in two groups ±s

表3 兩組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)比較Tab.3 Changes of the blood rheology index in two groups ±s

注：與治療前比較,*P＜0.05，與對(duì)照組比較,△P＜0.05

時(shí)間治療前治療后D-D（mg/dL）2.87±0.36 2.91±0.44 1.95±0.35*△2.52±0.41*組別研究組對(duì)照組研究組對(duì)照組全血黏度低切（mPa·s）12.41±2.15 12.05±2.36 8.73±1.89*△10.14±1.96*全血黏度高切（mPa·s）7.89±1.38 7.74±1.33 6.52±1.14*△7.50±1.07*血漿黏度（mPa·s）1.83±0.31 1.81±0.28 1.63±0.30*△1.79±0.26*紅細(xì)胞壓積（%）0.522±0.031 0.528±0.029 0.461±0.043*△0.498±0.036*

2.4 不良發(fā)應(yīng) 觀察組有4例患者出現(xiàn)注射部位皮下瘀斑、1例出現(xiàn)痰中帶血、1例出現(xiàn)消化道不適，對(duì)照組有3例出現(xiàn)消化道不適，兩組患者的不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

COPD患者隨著病情的反復(fù)和進(jìn)展，可出現(xiàn)肺心病、肺動(dòng)脈高壓等嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致病死率的上升［9-10］。一項(xiàng)匯集了172例樣本量的研究顯示，AECOPD合并肺心病患者的臨床綜合治療效果有限，治療后患者的阻塞性通氣功能障礙或者呼吸系統(tǒng)炎癥表現(xiàn)仍然無明顯改善［11］。我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到AECOPD患者肺部異常炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致患者氣道周圍聚集大量的浸潤(rùn)性炎細(xì)胞，并不斷釋放TNFa、IL-6、白三烯B4等炎癥介質(zhì)，研究證實(shí)：TNFα、IL-6等因子能導(dǎo)致局部肺泡組織及毛細(xì)血管的過氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)肺動(dòng)靜脈的內(nèi)皮損傷；能激活凝血系統(tǒng)、抑制纖維蛋白降解、血液粘稠度增高、肺微小動(dòng)脈栓塞的形成等，繼而促進(jìn)了肺動(dòng)脈壓力的增高、心臟代償功能的障礙和增加AECOPD合并肺心病患者心肌梗死、急性心力衰竭或失代償性心功能不全等的發(fā)生［12-13］。因此尋求針對(duì)AECOPD患者并發(fā)肺心病、肺動(dòng)脈高壓發(fā)生機(jī)理的治療措施，可能有利于控制病情的進(jìn)展。

低分子肝素鈣在AECOPD患者并發(fā)肺心病患者的應(yīng)用研究中顯示低分子肝素可以有效治療AECOPD患者，促進(jìn)綜合治療效果的顯著增強(qiáng)［14-15］，而低分子肝素鈣改善AECOPD合并肺心病的機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：（1）低分子肝素改善了局部肺泡毛細(xì)血管血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，降低了心臟泵血負(fù)荷，改善了心臟功能；（2）低分子肝素對(duì)于血小板性微血栓或者局部氧化應(yīng)激性損傷的抑制作用，可以保護(hù)心肌細(xì)胞膜完整性免受損傷，改善心臟舒張功能［16］；本組研究資料顯示反應(yīng)肺心病患者心臟收縮或者舒張功能的影像學(xué)指標(biāo)EDV或ESV，在觀察組患者中明顯下降，提示患者收縮或者舒張末期的心室壁容積明顯減小，心臟舒張或者收縮功能明顯改善。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)治療后右心室射血分?jǐn)?shù)（RVEF）、肺動(dòng)脈加速時(shí)間（AT）等指標(biāo)明顯上升，高于對(duì)照組，提示心臟代償功能的進(jìn)一步改善。結(jié)果與周凌等回顧性分析的低分子肝素鈣治療AECOPD合并肺心病患者的心臟射血分?jǐn)?shù)可平均上升15%以上，且左側(cè)心房及左側(cè)心室壁舒張末期容積明顯下降臨床結(jié)果基本一致［17］。因此筆者認(rèn)為低分子肝素鈣對(duì)于肺心病患者心功能改善作用的機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：（1）低分子肝素鈣可以通過改善冠狀動(dòng)脈或者肺動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)局部血流微循環(huán)，降低心臟收縮的前負(fù)荷［17］；（2）低分子肝素鈣治療后，可以通過降低肺栓塞或者冠狀動(dòng)脈血栓形成導(dǎo)致的心臟舒張或者收縮功能的障礙，改善心臟代償功能；（3）低分子肝素鈣對(duì)于肺靜脈壓力的改善或者低于右側(cè)心室壁回心血流動(dòng)力學(xué)的保護(hù)；（4）比肝素更好的抗炎癥作用［6］，進(jìn)而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，重建機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)等。

本組研究資料還顯示：低分子肝素鈣治療后觀察組患者的血?dú)獯x指標(biāo)明顯改善，血壓飽和度及動(dòng)脈血氧含量上升，而二氧化碳分壓持續(xù)下降，血?dú)夥治鲋笜?biāo)的改善，考慮可能與低分子肝素鈣治療后對(duì)于肺泡局部氧氣彌散功能的改觀有關(guān)，同時(shí)也可能與低分子肝素鈣治療后對(duì)于肺部血小板性血栓形成的抑制，進(jìn)而提高局部有效通氣有關(guān)。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的分析也可以發(fā)現(xiàn)，低分子肝素鈣治療后的觀察組患者的全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積等均明顯改善，D-二聚體也明顯下降，患者的纖維蛋白溶解系統(tǒng)亢進(jìn)表現(xiàn)得到了顯著的抑制，進(jìn)一步提示了低分子肝素鈣治療AECOPD合并肺心病的臨床效果。

綜上所述，MvH皮下注射治療AECOPD合并肺心病患者能改善患者的血液流變學(xué)水平、改善心功能及血?dú)馑?，且治療后并未出現(xiàn)明顯的副反應(yīng)，臨床安全性較為可靠，值得推廣應(yīng)用。但本研究仍有許多不足，如MvH治療AECOPD合并肺心病患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后指標(biāo)、MvH治療的最佳劑量和療程等，有待進(jìn)一步的研究探討。

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