內(nèi)鏡下射頻消融聯(lián)合金屬支架植入對不可切除膽管癌的療效

謝炬平 梁浩 張大偉 黃鎮(zhèn)輝 溫子龍 薛平 鄭強(qiáng)

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科（廣州 510260）

膽管癌是一種具有高發(fā)病率和病死率的惡性膽道疾病，它通常表現(xiàn)為梗阻性黃疸，與之相關(guān)的并發(fā)癥包括膽管炎、急性梗阻性化膿性膽管炎等［1］。早期膽管癌可以通過外科手術(shù)切除獲得良好的療效，但是臨床上很難發(fā)現(xiàn)早期膽管癌，往往明確診斷時已處于中晚期，手術(shù)切除效果不佳。目前主要治療方案是以解除膽道梗阻，改善生存質(zhì)量，延長生存時間為目的。雖然經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）引流和支架植入在短期內(nèi)可以達(dá)到良好的引流效果，但是并不能影響腫瘤的生長，腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖，導(dǎo)致一段時間后膽道再次發(fā)生梗阻。消融主要包括射頻消融（RAF）和光動力治療（PHD），光動力治療雖可以通過光敏劑產(chǎn)生氧自由基殺傷腫瘤細(xì)胞，但是其設(shè)備昂貴、圍手術(shù)期護(hù)理困難，光敏劑在一定地區(qū)使用受限等條件制約了光動力治療在膽管癌方面的應(yīng)用［2］。ERCP放置金屬支架解除膽道梗阻具有創(chuàng)傷小、明顯改善患者生存質(zhì)量和內(nèi)引流符合生理變化的優(yōu)勢。本研究對在ERCP引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合金屬支架植入術(shù)與單純金屬支架植入術(shù)治療膽管癌的療效進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年6月至2016年6月我科收治的47例不可切除膽管癌病例納入研究，納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）患者年齡＞18歲；（2）病理確診為膽管癌；（3）晚期膽管癌，失去外科手術(shù)機(jī)會，獲得患者或家屬知情同意；（4）有ERCP適應(yīng)證；（5）Karnofsky評分＞30；（6）總膽紅素＞ 35 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）患者年齡＜18歲；（2）明確的ERCP禁忌證；（3）嚴(yán)重的心肺肝腎功能不全。其中實驗組共24例（男11例，女13例）予以行經(jīng)ERCP引導(dǎo)射頻消融聯(lián)合金屬支架植入術(shù)；對照組共23例（男11例、女12例）予以行經(jīng)ERCP引導(dǎo)單純金屬支架植入術(shù)。實驗組患者年齡42～91歲，平均（71.91±2.52）歲，術(shù)前總膽紅素水平60 ～ 418 μmol/L，平均（160.92 ± 19.37）μmol/L。對照組患者年齡52～91歲，平均（72.2±2.24）歲，術(shù)前總膽紅素水平39～343 μmol/L，平均（167.54± 24.35）μmol/L。

1.2 儀器耗材 使用OLYMPUS公司生產(chǎn)的十二指腸鏡（TJF-260），Boston-Science公司生產(chǎn)的切開刀及導(dǎo)絲、擴(kuò)張球囊、膽道金屬支架，HabibTMEndo HPB射頻消融導(dǎo)管。

1.3 治療方法 實驗組患者全麻下行ERCP，十二指腸鏡下見十二指腸乳頭后，使用切開刀輔助插管，導(dǎo)絲進(jìn)入膽總管進(jìn)行深插管，注入造影劑在X線透視見狹窄段。消融導(dǎo)管循導(dǎo)絲進(jìn)入到膽管狹窄段，通過X線進(jìn)一步準(zhǔn)確定位到腫瘤狹窄部位，若狹窄段長度＞2.5 cm則需要由上至下分段消融。隨后設(shè)置消融儀器的輸出功率為10 W，輸出時間為2 min。觀察未見明顯出血后選擇性放置直徑10 mm自膨式膽道金屬支架于狹窄段內(nèi)引流。

對照組患者全麻下行ERCP，十二指腸鏡下見十二指腸乳頭后，使用切開刀輔助插管，導(dǎo)絲進(jìn)入膽總管進(jìn)行深插管，注入造影劑在X線透視見狹窄段。不行消融治療，循導(dǎo)絲選擇性放置直徑10 mm自膨式膽道金屬支架于狹窄段內(nèi)引流。

1.4 療效觀察和術(shù)后隨訪 觀察實驗組和對照組術(shù)后1周總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GGT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平，術(shù)后隨訪14～50個月，記錄1個月內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率，12個月膽道支架通暢時間、生存時間，統(tǒng)計生存率，隨訪采取住院或門診復(fù)查及電話隨訪的方式。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，通過t檢驗比較分析，計數(shù)資料通過χ2檢驗比較分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況分析 實驗組24例患者均順利完成射頻消融治療，隨后根據(jù)不同狹窄長度放置長度6～10 mm不等的金屬支架，手術(shù)時間58～135 min，平均（95.3 3± 4.88）min。對照組23例患者均完成金屬支架植入術(shù)，手術(shù)時間32～61 min，平均（46±1.86）min，結(jié)果顯示實驗組手術(shù)時間明顯長于對照組（P＜0.05）。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥分析 觀察術(shù)后1個月內(nèi)，兩組患者均未出現(xiàn)穿孔、膽漏、遲發(fā)性出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，實驗組患者出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱等膽道感染表現(xiàn)或出現(xiàn)高淀粉酶血癥共4例，并發(fā)癥出現(xiàn)率16.7%（4/24）；對照組出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱等膽道感染表現(xiàn)或出現(xiàn)高淀粉酶血癥共有4例，并發(fā)癥出現(xiàn)率17.4%（4/23）。兩組并發(fā)癥發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0，P=1）。兩組患者上述癥狀經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。

2.3 手術(shù)前后肝功能指標(biāo)比較 術(shù)前兩組肝功能指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），術(shù)后1周復(fù)查兩組患者的ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平較術(shù)前均明顯減低，實驗組患者肝功能指標(biāo)較對照組患者明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（表1，P＜0.05）。

2.4 隨訪狀況比較 實驗組的膽道支架平均通暢時間為（8.56±1.12）個月，3個月通暢率為91.7%，6個月通暢率為66.7%，12個月通暢率為25%；對照組的膽道支架平均通暢時間為（5.73±0.81）個月，3個月通暢率為87%，6個月通暢率為30.4%，12個月通暢率為8.7%，結(jié)果顯示，實驗組的膽道支架平均通暢時間高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。實驗組患者12個月生存率為58.3%，中位生存時間為（13.88±1.45）個月，對照組患者12個月存活率21.7%，中位生存時間為（9.48±1.38）個月，實驗組12個月生存率及中位生存時間高于對照組，差異具有統(tǒng)計意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of the two groups of hepatic function ±s

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of the two groups of hepatic function ±s

TBIL（μmol/L）GGT（U/L）ALP（U/L）ALT（U/L）AST（U/L）組別實驗組治療前治療后對照組治療前治療后例數(shù)24 160.92±19.37 43.13±37.85 635.29±56.51 237.38±31.27 496.21±53.82 210.17±23.79 154.00±17.44 50.79±18.40 129.58±17.89 29.71±2.61 23 167.54±24.35 95.17±17.79 627.39±52.19 330.61±45.8 476.52±61.80 287.70±51.20 148.00±15.27 77.57±8.52 122.04±11.08 67.70±7.05

表2 兩組患者臨床隨訪狀況比較Tab.2 Compares two groups of clinical status of the patient follow-up ±s

表2 兩組患者臨床隨訪狀況比較Tab.2 Compares two groups of clinical status of the patient follow-up ±s

組別實驗組對照組P值例數(shù)24 23膽道通暢時間（月）8.56±1.12 5.73±0.81 0.046中位生存時間（月）13.88±1.45 9.48±1.38 0.033 12個月生存率［例（%）］14/24（58.3）5/23（21.7）0.011

3 討論

惡性膽道腫瘤在臨床診療中不僅發(fā)現(xiàn)困難，而且治療效果和預(yù)后均欠佳，往往發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，研究［3］表明姑息性治療的中位生存時間為2～6個月，即使采用多種治療方法5年生存率僅為10%［4］。臨床治療中惡性膽道疾病患者有相當(dāng)一部分不是死于腫瘤嚴(yán)重消耗，多器官功能衰竭，而是因為膽道被腫瘤壓迫引起肝功能衰竭引起。雖然經(jīng)十二指腸鏡支架植入術(shù)能較好地解除膽道梗阻并提高患者的生存質(zhì)量，但是腫瘤組織迅速生長壓迫支架容易導(dǎo)致膽道再次梗阻。

射頻消融用在抑制腫瘤細(xì)胞生長的效果已經(jīng)得到學(xué)術(shù)界的公認(rèn)。它主要通過熱傳導(dǎo)使靶向腫瘤組織發(fā)生變性壞死并切斷腫瘤的血供進(jìn)而抑制腫瘤生長。雖然射頻消融在實體腫瘤治療中已經(jīng)有明確的效果，但是在膽管腔內(nèi)的腫瘤治療上應(yīng)用較少的主要原因是一部分學(xué)者擔(dān)心射頻消融后使管壁發(fā)生壞死造成膽漏或膽道狹窄的嚴(yán)重并發(fā)癥［5］。ZACHAROULIS 等［6］進(jìn)行動物實驗，結(jié)果顯示射頻消融功率在5～10 W、消融時間在2 min是安全的。本研究實驗組共有24例患者均在ERCP操作引導(dǎo)下行10 W、2 min，分段射頻消融和膽道金屬支架植入術(shù)。對照組23例患者均在ERCP引導(dǎo)完成金屬支架植入術(shù)。兩組病例在治療后膽道梗阻均得到明顯改善，狹窄段通過金屬支架膨脹作用擴(kuò)張。術(shù)后1周實驗組的肝功能恢復(fù)指標(biāo)均明顯低于對照組。研究證明在不可切除膽管癌治療經(jīng)ERCP引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合支架植入術(shù)的效果顯著優(yōu)于單純金屬支架植入術(shù)。

文獻(xiàn)報道射頻消融治療膽管癌術(shù)后并發(fā)癥主要包括出血、膽漏、穿孔、高淀粉酶血癥及腹痛發(fā)熱等［7］。本研究實驗組24例患者術(shù)后未見出血、膽漏等嚴(yán)重并發(fā)癥，僅有4例出現(xiàn)高淀粉酶血癥或腹痛發(fā)熱，與對照組并發(fā)癥出現(xiàn)率無明顯差異，兩組患者經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)，復(fù)查生化指標(biāo)正常。DOLAK等［8］報道，射頻消融術(shù)后出現(xiàn)遲發(fā)出血可通過放置自膨式膽道金屬支架達(dá)到壓迫止血效果。因此在射頻消融聯(lián)合金屬支架植入術(shù)不僅可以改善膽道通暢情況，同時可達(dá)到預(yù)防膽道遲發(fā)出血的作用。

膽管癌患者經(jīng)ERCP治療后短期膽道引流效果良好，術(shù)后肝功能指標(biāo)均較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)，但隨著腫瘤組織迅速生長，臨床治療中必須面臨一個難題——膽道再狹窄。射頻消融術(shù)在改善膽道再狹窄情況是否有顯著效果？ALIS等［9］對10例惡性膽道梗阻進(jìn)行經(jīng)十二指腸鏡進(jìn)行射頻消融聯(lián)合膽道金屬支架植入術(shù)，中位支架通暢時間為9（6～15）個月，明顯延長支架通暢時間［10］。雖然射頻消融術(shù)已作為不可手術(shù)切除的晚期膽管癌患者的重要治療措施，但目前尚缺乏對于射頻消融術(shù)后長期隨訪的報道。KALLIS等［11］報道經(jīng)ERCP下射頻消融聯(lián)合金屬支架治療惡性膽道腫瘤的中位生存期226（140～526）d，較單純金屬支架植入術(shù)的中位生存期123.5 d（44～328）d明顯延長，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.010）。ZHENG等［12］報道對263例惡性膽道梗阻經(jīng)內(nèi)鏡下行射頻消融術(shù)后，平均生存時間為9.62個月，3個月存活率為79%。本研究結(jié)果顯示實驗組支架平均通暢時間和平均生存時間均明顯較對照組延長，實驗組半年及一年存活率顯著提高。

由此可見，內(nèi)鏡下射頻消融聯(lián)合金屬支架植入術(shù)治療晚期膽管癌具有創(chuàng)傷小、肝功能恢復(fù)快、生活質(zhì)量明顯提高、并發(fā)癥少、對腫瘤組織具有直接殺死作用的優(yōu)勢，本研究表明經(jīng)ERCP引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合支架植入術(shù)可有效改善膽道梗阻，明顯延長膽道支架通暢時間和生存時間。作為一種新型治療技術(shù)，有望為晚期膽管癌患者提供安全有效的治療方法。

參考文獻(xiàn)

［1］UPPAL D S，WANG A Y Advances in endoscopic retrograde cholangiopancreatography for the treatment of cholangiocarcinoma［J］.World J Gastrointest Endosc，2015，7（7）：675-687.

［2］KAHALEH M，MISHRA R，SHAMI V M，et al.Unresectable cholangiocarcinoma：comparison of survival in biliary stenting alone versus stenting with photodynamic therapy［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2008，6（3）：290-297.

［3］PARK J，KIM M H，KIM K P，et al.Natural history and prognostic factors of advanced cholangiocarcinoma without surgery，chemotherapy，or radiotherapy：A large-scale observational study［J］.Gut Liver，2009，3（4）：298-305.

［4］SHAIB Y，EL-SERAG H B.El-Serag，the epidemiology of cholangiocarcinoma［J］.Semin Liver Dis，2004，24（2）：115-125.

［5］ZOEPF T，JAKOBS R，ARNOLD J C，et al.，Palliation of nonresectable bile duct cancer：improved survival after photodynamic therapy［J］.Am J Gastroenterol，2005.100（11）：2426-2430.

［6］ZACHAROULIS D，LAZOURA O，SIOKA E，et al.Habib EndoHPB：a novel endobiliary radiofrequency ablation device.An experimental study［J］.J Invest Surg，2013，26（1）：6-10.

［7］STEEL A W，POSTGATE A J，KHORSANDI S，et al.Endoscopically applied radiofrequency ablation appears to be safe in the treatment of malignant biliary obstruction［J］.Gastrointest Endosc，2011，73（1）：149-153.

［8］DOLAK W，SCHREIBER F，SCHWAIGHOFER H，et al.Endoscopic radiofrequency ablation for malignant biliary obstruction：a nationwide retrospective study of 84 consecutive applications［J］.Surg Endosc，2014，28（3）：854-860.

［9］ALIS H，SENGOZ C，GONENC M，et al.Endobiliary radiofrequency ablation for malignant biliary obstruction［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2013，12（4）：423-427.

［10］RUSTAGI T，JAMIDAR P A.Intraductal radiofrequency ablation for management of malignant biliary obstruction［J］.Dig Dis Sci，2014，59（11）：2635-2641.

［11］KALLIS Y，PHILLIPS N，STEEL A，et al.，Analysis of endoscopic radiofrequency ablation of biliary malignant strictures in pancreatic cancer suggests potential survival benefit［J］.Dig Dis Sci，2015，60（11）：3449-3455.

［12］ZHENG X，BO Z Y，WAN W，et al.Endoscopic radiofrequency ablation may be preferable in the management of malignant biliary obstruction：A systematic review and meta-analysis［J］.J Dig Dis，2016，17（11）：716-724.