冠脈介入診療與痛風(fēng)發(fā)作的相關(guān)性研究進(jìn)展

辛文豪 黃崢嶸

【摘要】 冠脈介入診療后引起痛風(fēng)的急性發(fā)作在臨床工作中越來(lái)越常見(jiàn)，雖總體數(shù)量較少，但這一現(xiàn)象的出現(xiàn)值得引起臨床工作者的重視，通過(guò)了解其產(chǎn)生機(jī)制及相關(guān)因素可以幫助我們識(shí)別高?；颊?，進(jìn)而采用適當(dāng)?shù)脑\療方法，快速診斷及治療，降低發(fā)病率，減輕患者的痛苦。

【關(guān)鍵詞】 冠脈介入； 痛風(fēng)； 危險(xiǎn)因素； 機(jī)制

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.10.092 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）10-0186-03

進(jìn)入新世紀(jì)以來(lái)，血管造影技術(shù)的應(yīng)用日益廣泛，尤其是在心血管疾病的診療方面突飛猛進(jìn)，解除患者痛苦的同時(shí)也帶來(lái)了相關(guān)的負(fù)面作用。通過(guò)近幾年的臨床觀察，既往有痛風(fēng)病史的部分患者在行冠脈造影或支架植入后常引起急性痛風(fēng)發(fā)作，不僅給患者帶來(lái)病痛的困擾，嚴(yán)重者可引起相關(guān)關(guān)節(jié)的損傷及腎功能的損害，客觀上也延長(zhǎng)了住院時(shí)間，加重了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也常伴發(fā)代謝綜合征的其他癥狀。我國(guó)部分臨床工作者均注意到這一現(xiàn)象，并對(duì)相關(guān)病例進(jìn)行初步的探討[1-2]，但對(duì)其機(jī)制研究及相關(guān)性分析并未系統(tǒng)性進(jìn)行，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)也較少關(guān)于此方面的針對(duì)性研究。本文根據(jù)近年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)介入診療后痛風(fēng)發(fā)作的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素和預(yù)防現(xiàn)狀等進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，對(duì)冠狀動(dòng)脈介入診療后痛風(fēng)發(fā)作的機(jī)制進(jìn)行相關(guān)性的分析及探討，為后期的進(jìn)一步研究及相關(guān)患者的預(yù)防提供參考。

1 冠脈介入診療的相關(guān)特點(diǎn)

冠脈介入診療是一個(gè)系統(tǒng)的診療體系，主要包括冠脈造影（coronary angiography，CAG）及冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI），是基于造影劑的運(yùn)用而進(jìn)行一系列冠狀動(dòng)脈診療的微創(chuàng)手段，其對(duì)痛風(fēng)的發(fā)作可從致炎作用、造影劑的特點(diǎn)、造影劑腎病等幾個(gè)方面初步探討。

1.1 介入診療對(duì)機(jī)體的致炎作用

過(guò)去大量研究及臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后相關(guān)炎癥因子表達(dá)明顯升高。腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等相關(guān)炎癥因子是參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，也可引起相關(guān)的免疫損傷。PCI作為一種有創(chuàng)手術(shù)，可通過(guò)對(duì)氧化應(yīng)激產(chǎn)物的激活來(lái)促進(jìn)這些炎癥因子的表達(dá)[3]。在唐忠俊等[4]的研究中，通過(guò)比較冠脈介入患者手術(shù)前后炎癥因子，發(fā)現(xiàn)所有患者術(shù)后6 h、IL-6、IL-10、hs-CRP及MMP-9水平明顯較術(shù)前6 h升高，并且術(shù)后24 h均稍有下降但仍明顯高于術(shù)前6 h，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析認(rèn)為，術(shù)后炎癥因子水平的升高原因可能與介入手術(shù)對(duì)冠脈血管的內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度有關(guān)，進(jìn)而引起包括關(guān)節(jié)等全身各處的炎癥反應(yīng)。

1.2 造影劑的特點(diǎn)

造影劑根據(jù)其滲透壓分為高滲性、等滲性、低滲性，可能通過(guò)對(duì)腎臟的影響進(jìn)一步減少對(duì)尿酸的排泄從而進(jìn)一步引起痛風(fēng)的發(fā)作。

1.2.1 造影劑的滲透性 不同類型的造影劑對(duì)腎功能有不同影響。對(duì)于有基礎(chǔ)腎功能不全或是診斷為急性冠脈綜合癥且需要行急診冠脈動(dòng)脈造影手術(shù)的患者，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)推薦等滲性造影劑。但瑞典注冊(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻稱，等滲性造影劑引起造影劑腎病的發(fā)生高于低滲性造影劑[5]。該文探討原因指出，等滲性造影劑與血漿滲透壓相似，但是相對(duì)于腎組織其滲透壓較低，低滲透性造影劑與腎臟滲透壓相似度高，腎小管對(duì)其吸收相對(duì)較少，對(duì)腎臟的損傷也進(jìn)一步減輕。Schindler等[6]研究表明，在使用低滲性造影劑發(fā)生造影劑腎病的發(fā)病率與傳統(tǒng)的高滲性造影劑有所降低。一些高危的患者避免用高滲性造影劑以減少發(fā)生造影劑腎病 危險(xiǎn)。

1.2.2 造影劑的黏度 造影劑有黏度特征，能對(duì)腎臟的結(jié)構(gòu)和功能造成損害。腎臟血管的灌注及腎小球的濾過(guò)兩方面可對(duì)其進(jìn)行解釋，首先在血管灌注方面，造影劑促使血液相對(duì)黏稠，血液流速減慢，在進(jìn)入腎臟血管后使局部腎臟組織氧供明顯減少，從而局部缺氧；其次在腎小球?yàn)V過(guò)方面，接近99%的水分在腎小管被重新吸收，從而使腎小管里面的濾過(guò)液更加黏稠，最后阻塞腎小管，對(duì)腎小管造成進(jìn)一步損傷。研究發(fā)現(xiàn)碘海醇組的造影劑腎病發(fā)病率明顯高于碘帕醇，因?yàn)榈夂４紳舛雀哂诘馀链糩6]。

1.2.3 造影劑用量 造影劑的用量與腎病的發(fā)生密不可分，且呈正相關(guān)。研究表明，造影劑用量>300 ml是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。Cigarroa提出造影劑限制量（V max）計(jì)算公式為：Vmax（ml）=體重（kg）×5/血肌酐（mg/dl），體重×5不超過(guò)300；用量超過(guò)閾值的人群中造影劑腎病發(fā)生率為20%～40%，未超過(guò)閾值人群中僅為0%～5%。所以在臨床中對(duì)于所有行冠脈介入診療的患者應(yīng)盡可能減少造影劑量的使用。

1.2.4 重復(fù)造影時(shí)間 頻繁的造影也是造影劑腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，72 h內(nèi)再次使用造影劑可是造影劑腎病的發(fā)生顯著提升。為避免此種情況，可在冠脈造影及支架植入時(shí)注意給藥的頻度，如需復(fù)查造影則盡可能延長(zhǎng)時(shí)間，第1次造影后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免再次進(jìn)行造影。

1.3 造影劑腎病

造影劑腎病（contrast induced nephropathy，CIN）是指造影劑應(yīng)用于身體動(dòng)靜脈血管后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的腎臟損傷，排除其他相關(guān)導(dǎo)致腎損傷因素，造影劑使用3 d內(nèi)血清肌酐提高至少25%，或44 μmol/L，既往存在腎功能不全患者，造影劑腎病發(fā)病率可達(dá)50%[8]，多數(shù)情況下因表現(xiàn)為無(wú)癥狀性腎功能減退可能被忽略[9]。其機(jī)制尚未完全清楚，現(xiàn)有的指南及專家共識(shí)傾向于造影劑的腎毒性、氧化應(yīng)激及腎缺血有關(guān)。目前水化法廣泛應(yīng)用于CIN的預(yù)防，碳酸氫鈉較生理鹽水更能有效降低發(fā)生率[10-11]。

2 痛風(fēng)及急性發(fā)作期相關(guān)機(jī)制

痛風(fēng)是一種常見(jiàn)的關(guān)節(jié)病，是由于慢性高尿酸血癥及其相關(guān)關(guān)節(jié)受累[12]，病情嚴(yán)重程度逐漸加重，并影響到越來(lái)越多的人。其有廣泛的臨床表現(xiàn)，與嚴(yán)重的腎臟和心血管疾病有關(guān)，并增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，主要包括急性發(fā)作性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成及慢性關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全。其發(fā)作從單關(guān)節(jié)開(kāi)始，逐步蔓延至多關(guān)節(jié)，急性發(fā)作期可無(wú)先兆，夜間痛醒，且進(jìn)行性加重，疼痛可呈撕裂者，部分患者可有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、心悸、惡心等全身癥狀，可伴有白細(xì)胞升高、紅細(xì)胞沉降率（ESR）增快。慢性痛風(fēng)是痛風(fēng)患者未經(jīng)治療高尿酸血癥的自然演變。歐洲防治風(fēng)濕病聯(lián)盟公布了2016年度痛風(fēng)治療的最新建議[13]，基于痛風(fēng)及其合并癥的病理生理學(xué)研究，認(rèn)為是否存在有效的治療是很重要的，控制急性發(fā)作和終身的血清尿酸降低消除尿酸鹽結(jié)晶必不可少。

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的機(jī)制十分復(fù)雜，關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸濃度過(guò)飽和形成結(jié)晶，作為異物進(jìn)而觸發(fā)機(jī)體固有免疫反應(yīng)，大量中性粒細(xì)胞進(jìn)入關(guān)節(jié)腔導(dǎo)致關(guān)節(jié)及其周圍組織的急性炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)釋放多種炎性因子及趨化因子hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-8等[14]，但其具體的發(fā)病機(jī)制及自我緩解機(jī)制還不是很清楚。隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子及炎性體對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展直至自然緩解具有重要意義[15]。

3 機(jī)制的探討

結(jié)合目前已明確的共識(shí)及結(jié)論，參考相關(guān)的臨床資料，我們可以從以下兩個(gè)方面入手來(lái)探析冠脈介入診療對(duì)痛風(fēng)的急性發(fā)作的影響及機(jī)制。首先，造影劑腎病目前是非常成熟的一個(gè)觀點(diǎn)，大量研究結(jié)果也指向于此，而在介入診療后腎功能的急性改變可進(jìn)一步影響尿酸的代謝從而使其大量沉積于機(jī)體組織中，痛風(fēng)的產(chǎn)生與嘌呤的代謝紊亂或尿酸的排泄減少導(dǎo)致的高尿酸血癥直接相關(guān)，急性發(fā)作的機(jī)制雖不十分明確，但血尿酸的增多勢(shì)必對(duì)其有足夠的誘導(dǎo)作用；其次，介入治療對(duì)機(jī)體的致炎作用目前已日益突出[16]，正受到越來(lái)越多人們的關(guān)注，相關(guān)的炎癥因子可自內(nèi)皮產(chǎn)生通過(guò)血管擴(kuò)散至各靶向器官，作用于全身，而痛風(fēng)的發(fā)作機(jī)制中同樣也體現(xiàn)相關(guān)炎癥因子的作用，TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-18等因子共同存在于這兩種機(jī)制中，通過(guò)分析相關(guān)炎性因子的作用，可以大膽將二者聯(lián)系起來(lái)，是否存在一定的內(nèi)在聯(lián)系，致使冠脈介入診療過(guò)程中的炎癥因子誘發(fā)痛風(fēng)的急性發(fā)作，亦或是某種內(nèi)在的相互作用導(dǎo)致這一結(jié)果的發(fā)生，這需要臨床試驗(yàn)及大量基礎(chǔ)方面實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明來(lái)證實(shí)我們的論斷。

3.1 IL-6

IL-6是由具有免疫及內(nèi)分泌功能以及其他相關(guān)的多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生炎癥因子，具有多種作用。在人體應(yīng)對(duì)自身及外界的各種炎癥及損傷反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用，IL-6同時(shí)對(duì)血管的通透性及內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生具有促進(jìn)作用，可促使炎性細(xì)胞滲出[17]。研究已證實(shí)IL-6的異常表達(dá)與自身各系統(tǒng)的多種疾病的發(fā)生及進(jìn)一步發(fā)展均具有密切關(guān)聯(lián)[18]。

3.2 TNF-α

TNF-α主要由活化的單核或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能夠殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞而無(wú)明顯毒性，幫助中性粒細(xì)胞進(jìn)行吞噬作用，可抗感染，引起發(fā)熱，誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白的合成，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，是重要的炎癥因子，并參與機(jī)體自身免疫病的病理?yè)p傷，是多種信號(hào)通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.3 hs-CRP

C反應(yīng)蛋白是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物， 是心血管事件危險(xiǎn)最強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子之一。越來(lái)越多的研究證明C反應(yīng)蛋白在人體血管疾病及并發(fā)癥的發(fā)生方面有著重要預(yù)測(cè)作用[19]，也是危險(xiǎn)因素之一，高血壓合并糖尿病患者冠心病的發(fā)病率與其呈正相關(guān)。

4 危險(xiǎn)因素

4.1 高嘌呤飲食

嘌呤攝入量與痛風(fēng)事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，至今沒(méi)有研究是否富含嘌呤食物的攝入引發(fā)痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作時(shí)間大規(guī)模臨床試驗(yàn)，澄清這一環(huán)節(jié)并量化其大小，將有助于痛風(fēng)患者作出明智的決定，應(yīng)該限制或避免的食物，可以幫助降低復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

為了解決這些問(wèn)題，Zhang等[20]進(jìn)行了一個(gè)大規(guī)模病例交叉研究，研究了包括動(dòng)物和植物中嘌呤的總攝入量以及嘌呤的含量與復(fù)發(fā)痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，高嘌呤飲食的患者痛風(fēng)的發(fā)病率較低嘌呤患者增加了5倍，證實(shí)高嘌呤飲食是痛風(fēng)急性發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也對(duì)于即將行冠脈介入診療的痛風(fēng)患者提供了客觀的飲食指導(dǎo)，避免術(shù)后急性痛風(fēng)的發(fā)作。

4.2 高血壓

長(zhǎng)期的血壓升高可導(dǎo)致全身血管的硬化[21]，體現(xiàn)在腎臟方面，腎小管可因缺氧而使局部乳酸含量增多，尿酸在大量乳酸的作用下排泄受到抑制作用，排出進(jìn)而減少，大量的尿酸潴留體內(nèi)，進(jìn)而引起高尿酸血癥，因此血壓的規(guī)范化管理對(duì)痛風(fēng)的發(fā)作有著一定的減少作用。

4.3 肥胖與高脂血癥

流行病學(xué)調(diào)查資料證實(shí)，55%～70%以上的痛風(fēng)及高尿酸血癥患者處于超重或肥胖狀態(tài)，3/4以上伴有高脂血癥，20%左右體重基本正常，僅5%～10%體重略低于正常標(biāo)準(zhǔn)，故痛風(fēng)、肥胖，高尿酸血癥及高脂血癥三者之間關(guān)系密切，相關(guān)有研究顯示，血清尿酸值與肥胖度呈顯著正相關(guān)[22]。另外也有研究發(fā)現(xiàn)：即使外在肥胖不明顯，體內(nèi)內(nèi)臟蓄積脂肪的程度與血清尿酸值呈正相關(guān)[23]，調(diào)查結(jié)果顯示男性肥胖及體重的提高會(huì)使痛風(fēng)發(fā)生的可能大大提高，反之，則風(fēng)險(xiǎn)下降[24]。

4.4 高尿酸血癥

高尿酸血癥在引起痛風(fēng)發(fā)作方面目前已經(jīng)取得相當(dāng)范圍共識(shí)，住院病人接受介入診療后則可大大增加痛風(fēng)發(fā)作概率，為控制這一危險(xiǎn)因素，有效避免其發(fā)生，對(duì)于高尿酸患者住院期間常規(guī)降尿酸治療，可減少痛風(fēng)的發(fā)作[25]。

5 預(yù)防策略

對(duì)于冠脈介入診療術(shù)后后痛風(fēng)事件的發(fā)生，預(yù)防優(yōu)于治療，對(duì)于患者綜合獲益更高。其根本發(fā)生機(jī)制目前未充分明確，臨床工作中對(duì)于既往痛風(fēng)患者或尿酸水平高的患者可從如下幾個(gè)方面進(jìn)行預(yù)防處理：術(shù)前可充分水化處理，可稀釋造影劑濃度、提高腎臟血流量，同時(shí)也減少了造影劑在腎臟的停留，《KDIGO指南》推薦使用等滲NaCl或NaOH擴(kuò)容[26]，維持在造影前后6 h以預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生；術(shù)中盡可能使用等滲或低滲造影劑，減少造影劑用量及手術(shù)時(shí)間，造影劑的用量沒(méi)有絕對(duì)安全劑量，無(wú)論是介入診斷還是治療都提倡盡可能減少用量，以及下次使用造影劑的時(shí)間間隔2周及以上；控制危險(xiǎn)因素，住院期間控制含嘌呤類較多食物的攝入，控制血壓、血糖水平，對(duì)于既往服用二甲雙胍的糖尿病患者調(diào)整雙胍類用藥。

6 展望

痛風(fēng)作為一種慢性疾病，控制其病情發(fā)展尤為重要，穩(wěn)定的慢性病程對(duì)患者長(zhǎng)期的生活有較好的獲益。冠脈介入診療后引起痛風(fēng)的急性發(fā)作引起發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、心悸和惡心等全身癥狀，不僅增加了患者的痛苦，延長(zhǎng)了住院期，同時(shí)對(duì)腎臟、心血管等都有不同程度的影響，明確相關(guān)危險(xiǎn)因素，探究其發(fā)生機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因子，可在今后此類問(wèn)題的近一步研究及臨床工作的應(yīng)用產(chǎn)生有重要意義。隨著冠脈介入診療技術(shù)的不斷開(kāi)展應(yīng)用及普及，此類現(xiàn)象的逐漸增多也必將引起業(yè)界的關(guān)注及重視，更多的研究及醫(yī)療手段將更好地服務(wù)于廣大患者。

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（收稿日期：2017-10-27）