早產(chǎn)兒新型支氣管肺發(fā)育不良研究進(jìn)展

朱逸馨 張華

[摘要] 早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良是一種慢性肺部疾病，隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良已由經(jīng)典型向新型轉(zhuǎn)變。目前新生兒支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)病率逐年上升，且胎齡越小，發(fā)病率越高。本文通過對新型BPD病因、基本特點(diǎn)、診斷及治療等方面進(jìn)行總結(jié)，近年來針對新型“BPD”其病理特點(diǎn)展開動(dòng)物及臨床試驗(yàn)研究，可能將成為當(dāng)前早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良研究熱點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]早產(chǎn)兒；支氣管肺發(fā)育不良；新型轉(zhuǎn)變；基本特點(diǎn)

[中圖分類號] R969.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）3（b）-0027-04

Progress in the study of new type of bronchopulmonary dysplasia in premature infants

ZHU Yi-xin1 ZHANG Hua2

1.Guilin Medical University，Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin 541001，China；2.Department of Neonatology，Affiliated Hospital of Guilin Medical University，Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin 541001，China

[Abstract]Neonatal bronchopulmonary dysplasia is a chronic lung disease.With the development of medical technology，premature bronchopulmonary dysplasia has changed from classical to new.At present，the incidence of bronchopulmonary dysplasia is increasing year by year，and the smaller the gestational age，the higher the incidence of bronchopulmonary dysplasia.In this paper，we summarized the etiology，basic characteristics，diagnosis and treatment of new BPD.Focus on the pathological characteristics of the new BPD，performed animal experiments and clinical trial，which may become a hot research topic for premature infants with bronchopulmonary dysplasia.

[Key words]Preterm infants；Bronchopulmonary dysplasia；New transformation；Basic characteristics

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）又稱新生兒慢性肺?。╟hronic lung disease，CLD），是多種因素共同作用引起的肺泡和肺血管發(fā)育受阻的慢性肺疾病，常見于小早產(chǎn)兒，由于各種環(huán)境、社會(huì)因素、長時(shí)間的氧暴露，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、機(jī)械通氣技術(shù)的不斷改進(jìn)等原因，特別是肺表面活性物（pulmonary surfactant，PS）的廣泛應(yīng)用，新生兒經(jīng)典型“BPD”已向新型“BPD”轉(zhuǎn)變，且隨著早產(chǎn)兒存活率提高的同時(shí)，BPD發(fā)病率出現(xiàn)上升趨勢[1]，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒生存質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后，目前臨床上尚無有效預(yù)防或治療BPD的方法[2]，近年來新型BPD已然成為新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的一大熱門問題之一。

1.1基本定義

Northway等[3]首次報(bào)道并命名BPD（此即為“經(jīng)典”BPD或稱“舊”BPD）。過去認(rèn)為在嚴(yán)重的呼吸窘迫綜合癥之后出現(xiàn)，近年來發(fā)現(xiàn)新型“BPD”發(fā)生于極輕或沒有呼吸窘迫綜合征（retina degeneration slow RDS）很少接受機(jī)械通氣和氧療的極不成熟兒[4]，此類型特點(diǎn)表現(xiàn)為出生時(shí)臨床癥狀較輕，無需給氧或只需低氧，后逐漸出現(xiàn)氧依賴。2000年6月，由美國國家兒童保健和人類發(fā)展研究院 （NICHD）、國家心臟、肺和血液研究院及少見疾病委員會(huì)共同舉辦的BPD研討會(huì)上制定了BPD新定義：根據(jù)最新定義，BPD是指任何氧依賴超過28 d的新生兒，以胎齡32周為劃分點(diǎn)，如胎齡<32周，按照出院時(shí)或者糾正胎齡36周后，根據(jù)給氧濃度情況，分為輕、中、重度，胎齡≥32周，根據(jù)出生 56 d或出院時(shí)需氧程度分為輕、中、重度[5]，其診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度見表1。

1.2發(fā)病率

經(jīng)典型“BPD”已少見，而新型“BPD”發(fā)病率逐年增高，已成為早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期預(yù)后不良甚至死亡的主要原因之一，美國某研究機(jī)構(gòu)研究顯示，BPD在出生體重501～750 g、751～1000 g、1001～1250 g、1251～1500 g的早產(chǎn)兒中的發(fā)病率分別為42%、25%、11%和5%[6]。國內(nèi)10家NICU回顧性資料發(fā)現(xiàn)。BPD總發(fā)病率為1.26%，且隨胎齡增加BPD發(fā)病率明顯降低[7]，但考慮到群體、種族、醫(yī)療技術(shù)參差不齊等因素，國內(nèi)外報(bào)道資料差異大.目前我國暫無確切的新型BPD發(fā)病率。

1.3基本特點(diǎn)

新型BPD基本特點(diǎn)為： ①出生體重低下，胎齡小于28周，通常見于極低出生體重兒及超低出生體重兒； ②RDS不再是BPD的主要原發(fā)疾病，患兒在臨床上多數(shù)使用PS及輔助通氣技術(shù)； ③當(dāng)存在原發(fā)疾病時(shí)，BPD患兒的早期癥狀通常會(huì)被原發(fā)疾病掩蓋或者難以區(qū)分，出生時(shí)多數(shù)無需給氧或僅需要低濃度氧，后逐漸出現(xiàn)氧依賴，糾正胎齡滿36周后仍不能停氧；④病理上與“經(jīng)典型”BPD有本質(zhì)區(qū)別，主要表現(xiàn)為肺泡數(shù)目減少及肺部微血管發(fā)育不良，肺泡及氣道損傷相對輕，肺纖維化程度低；⑤影像學(xué)檢查特征不典型，既往經(jīng)典型BPD早期無特殊變化，僅僅出現(xiàn)肺氣腫及肺部紋理毛玻璃樣改變，胸部CT有“馬賽克”衰減和肺氣腫、氣儲留表現(xiàn)[8]，對比經(jīng)典型BPD，“新型”BPD肺纖維化和肺氣腫不明顯，呈現(xiàn)彌漫性的肺野模糊、局限性過度充氣以及肺野外帶粗細(xì)不一的高密度區(qū)[9]，CT提示囊泡影的出現(xiàn)有助于提示診斷。

1.4病因及發(fā)病機(jī)制

既往認(rèn)為氧療、感染和機(jī)械通氣是BPD發(fā)病的主要原因，但研究發(fā)現(xiàn)即使臨床中致力于將氧中毒、氣壓傷或容量傷、感染等環(huán)境因素降低至最小，也不足以減少BPD發(fā)病率，近年來，對肺血管發(fā)育尤其是微血管發(fā)育在 BPD中的作用日益重視，部分專家提出了BPD發(fā)病的“血管假說”[10]，其肺血管發(fā)育基本過程受阻、肺血管調(diào)控因子表達(dá)異常、肺微血管損傷等各種因素都可能成為新型BPD發(fā)生原因。目前BPD病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，考慮以下幾個(gè)方面。

1.4.1遺傳易感性 種族、基因差異、基因多態(tài)性影響B(tài)PD發(fā)生，表現(xiàn)在肺部發(fā)育、對抗氧自由基能力、炎癥反應(yīng)及炎癥損傷程度、肺表面活性物質(zhì)生成等多方面。

1.4.2小胎齡、低體重 所謂“新BPD”，是極不成熟兒生后肺發(fā)育受阻或停滯的緣故[4]，是發(fā)生BPD的最主要危險(xiǎn)因素之一。

1.4.3感染及炎癥因子表達(dá) 據(jù)統(tǒng)計(jì)，胎齡<28周的早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染和（或）炎癥發(fā)生率高達(dá)90%[11]，已有大量臨床資料和實(shí)驗(yàn)研究表明，宮內(nèi)感染是新BPD發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[12]，感染炎性環(huán)境可阻礙肺微血管發(fā)育和肺泡隔形成，導(dǎo)致肺發(fā)育不良。

1.4.4生長因子 研究發(fā)現(xiàn)，生后低水平胰島素樣生長因子1與BPD有關(guān)[13]，HIF-2α缺失、下調(diào)VEGF表達(dá)、宮內(nèi)阻斷VEGF，均可導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)缺乏。有研究發(fā)現(xiàn)采用重組人VEGF治療，減輕新生大鼠高氧暴露后肺損傷，增強(qiáng)血管的生長和提高肺泡化[14]。有研究發(fā)現(xiàn)miR-1792集群的表達(dá)是保持肺部正常發(fā)育的必要條件，其表達(dá)下調(diào)時(shí)可能與BPD發(fā)生有相關(guān)[15]，重組人肝細(xì)胞因子（recombinanthuman hepatocyte growth factor，rhHGF）治療BPD小鼠能明顯改善肺泡發(fā)育受抑制的情況，HGF表達(dá)受阻，則可導(dǎo)致肺血管和肺泡發(fā)育阻滯[16]。

1.4.5其他 產(chǎn)前暴露：母孕期子癇、糖尿病等疾病導(dǎo)致宮內(nèi)發(fā)育遲緩。出生后暴露：肺內(nèi)液體過剩、營養(yǎng)不良、維生素AE缺乏、貧血等。

1.5“新型BPD”預(yù)防及治療

“新”及“舊”型BPD在臨床實(shí)踐與科學(xué)研究中往往難以截然分開，而是相互混雜，其主要臨床表型不僅沒有被影像學(xué)家及關(guān)注成人呼吸系統(tǒng)疾病的呼吸病學(xué)家所認(rèn)識，甚至一部分新生兒學(xué)家對該病的認(rèn)識也極為有限[17]，目前認(rèn)為產(chǎn)前預(yù)防、生后防治可減少BPD發(fā)生及發(fā)展。

1.5.1產(chǎn)前干預(yù) ①包括社會(huì)因素、環(huán)境因素、母孕期感染、胎膜早破、高血壓、子癇、糖尿病等多方面增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，減少早產(chǎn)發(fā)生是防治BPD的有效手段。②絨毛膜炎及巨細(xì)胞病毒、解脲支原體等感染可導(dǎo)致胎肺發(fā)育受阻，并觸發(fā)早產(chǎn)[18]，產(chǎn)前控制感染有效防治BPD發(fā)生。③產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素有利于促進(jìn)胎肺成熟。目前認(rèn)為減少產(chǎn)前因素，加強(qiáng)產(chǎn)前干預(yù)，可降低新型BPD發(fā)生。

1.5.2 生后預(yù)防及治療 ①BPD主要治療包括機(jī)械通氣、氧療、PS、允許高碳酸血癥、吸入性NO、產(chǎn)后運(yùn)用糖皮質(zhì)激素、抗感染等。有研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣是發(fā)展BPD的潛在危險(xiǎn)因素，有效地使用無創(chuàng)通氣可減少肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，特別是增加肺部容積及減少過度通氣是肺保護(hù)性通氣策略的關(guān)鍵因素[19]。②研究表明破壞或消耗肺干細(xì)胞或祖細(xì)胞可能是BPD的病理機(jī)制，因此補(bǔ)充干細(xì)胞或祖細(xì)胞成為預(yù)防或治療肺損傷的基本原理[20]，可能成為未來BPD防治的熱門研究。③有研究表明RA是維生素A具有生物活性的衍生物，RA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在肺分枝形態(tài)發(fā)生和肺泡化過程中起了重要作用[21]，補(bǔ)充活性維生素 A 可能有利于逆轉(zhuǎn)高氧對肺泡發(fā)育異常的影響[22]。④有研究表明促紅細(xì)胞生成素：EPO除了具有促進(jìn)造血功能外，還發(fā)現(xiàn)有抗氧化、抗感染、抗凋亡等多種作用，多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[23]已證實(shí)重組人促紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoie-tin，rhEPO）對BPD的防治作用。⑤有研究表明NO可防止肺損傷后肺發(fā)育異常的發(fā)生?？梢鸱蚊?xì)血管灌注不良以及小動(dòng)脈分支減少。⑥有研究發(fā)現(xiàn)血小板源性生長因子，與肺泡期肺泡化過程關(guān)系密切。孕16周至圍生期均存在VEGF和Flt-1表達(dá)，表明VEGF在人類肺發(fā)育中發(fā)揮著生理作用[24]。低水平血清IGF-1與嚴(yán)重的BPD有關(guān)[25]，通過提高血清IGF-1可能能治療BPD。⑦有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明sflt-1單抗治療有利于保持肺的結(jié)構(gòu)和功能，推測早期單克隆抗體治療可能提供一種新的BPD的預(yù)防策略[26]。⑧有研究表明肺部微小RNA（miR）- 34a水平在高氧暴露新生小鼠肺組織明顯增加，藥物抑制miR-34a可能防止新生兒BPD的發(fā)生[27]。⑨國外有臨床研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生可能與新生兒維生素25-（OH）D3缺乏有關(guān)[28]，維生素D可能對BPD有預(yù)防作用。

1.6新型BPD展望

針對新型“BPD”基本發(fā)生小胎齡及極低出生體重兒，產(chǎn)前干預(yù)減少早產(chǎn)發(fā)生，仍是目前減少BPD發(fā)病率的有效手段。生后減少早產(chǎn)兒肺部刺激，增強(qiáng)早產(chǎn)兒營養(yǎng)，保持生長所需能量，加快肺部發(fā)育，追趕生長進(jìn)度以及藥物預(yù)防及治療等方法直擊于肺發(fā)育不良問題。目前新型BPD的診斷及治療仍在一個(gè)發(fā)展階段，國內(nèi)外仍以經(jīng)典型BPD模型及標(biāo)準(zhǔn)研究居多，而新型“BPD”為模型的基礎(chǔ)研究相對缺乏，致力于新型“BPD”模型構(gòu)建，針對肺部血管及肺泡發(fā)育不良為主要病理特點(diǎn)進(jìn)行深入研究，可能成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

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（收稿日期：2018-01-29 本文編輯：白 婧）