咪喹莫特調(diào)節(jié)Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子對兔耳增生性瘢痕創(chuàng)面愈合和瘢痕增生的影響

陳方

[摘要]目的：探討咪喹莫特調(diào)節(jié)Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子對兔耳增生性瘢痕創(chuàng)面愈合時(shí)間和瘢痕增生的影響。方法：選取健康清潔級新西蘭大耳實(shí)驗(yàn)兔40只，隨機(jī)分為空白組、模型組、凡士林組以及咪喹莫特組，每組10只。模型組、凡士林組以及咪喹莫特組建立兔耳瘢痕模型，14d創(chuàng)面完全上皮化后，凡士林組涂抹凡士林軟膏0.1g，1次/d；咪喹莫特組外用咪喹莫特軟膏0.1g，1次/d，連續(xù)42d。觀察并比較各組實(shí)驗(yàn)兔的大體情況，瘢痕增生指數(shù)，Th1、Th2 細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL10、CXCL12、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13水平，完全上皮化時(shí)間及創(chuàng)面愈合時(shí)間。結(jié)果：模型組與凡士林組28d達(dá)到增生巔峰；與模型組相比，凡士林組及咪喹莫特組的瘢痕增生指數(shù)、創(chuàng)面愈合時(shí)間均較低，且咪喹莫特組低于凡士林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與模型組相比，凡士林組及咪喹莫特組的CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13水平較低，CXCL10、CXCL12水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與凡士林組相比，咪喹莫特組的CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13水平降低，CXCL10、CXCL12水平較高（P<0.05）。三組實(shí)驗(yàn)兔完全上皮化時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：咪喹莫特能夠調(diào)節(jié)Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子，縮短兔耳增生性瘢痕創(chuàng)面的愈合時(shí)間。

[關(guān)鍵詞]咪喹莫特；趨化因子；兔耳瘢痕模型；創(chuàng)面愈合時(shí)間；增生性瘢痕

[中圖分類號]R619+.6 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）03-0100-04

Effect of Imiquimod Regulating Th1 and Th2 Cell-associated Chemokines on Wound Healing and Scar Proliferation in Rabbits

CHEN Fang

（Department of Medical Cosmetology，Linyi Central Hospital，Linyi 276400，Shandong，China）

Abstract： Objective To investigate the effect of imiquimod regulating Th1 and Th2 cell-associated chemokines in wound healing and scar proliferation in rabbits. Methods 40 healthy and clean New Zealand white rabbits were selected and randomly divided into the blank group， the model group， the vaseline group and the imiquimod group， 10 rabbits in each group. The model group， the vaseline group and the imiquimod group set up rabbit ear scar model. The vaseline group and the imiquimod group were given the appropriate treatment after 14 days of surgery， the vaseline group were treated with vaseline ointment 0.1g， 1 time/d， and the imiquimod group were treated with imiquimod ointment， treatment for 42 consecutive days. The level of scar hyperplasia index （SEI）， the levels of Th1 and Th2 cell-associated chemokines CXCL10， CXCL12， CCL2， CCL3， CCL5， CCL7 and CCL13， the complete epithelialization time and wound healing time were observed and compared. Results The model group and the vaseline group reached the peak of hyperplasia in 28 days. The scar proliferation index and wound healing time of the vaseline group and the imiquimod group were lower than those of the model group， and the imiquimod group was lower than that of the vaseline group， the difference were statistically significant（P<0.05）. Compared with the model group， the levels of CCL2， CCL3， CCL5， CCL7 and CCL13 in the vaseline group and the imiquimod group were decreased， CXCL10 and CXCL12 levels were increased（P<0.05）. Compared with the vaseline group， the levels of CCL2， CCL3， CCL5， CCL7 and CCL13 in the imiquimod group were lower， and the level of CXCL10 and CXCL12 was higher（P<0.05）. There were no statistical difference in the time of complete epithelialization between the three groups （P>0.05）. Conclusion Imiquimod can regulate Th1 and Th2 cell-associated chemokines and shorten the healing time of the wound of hypertrophic scar in rabbit ears.

Key words： imiquimod； cell-associated chemokines； rabbit ear scar model； scar wound healing time； hypertrophic scar

增生性瘢痕是創(chuàng)傷愈合過程中皮膚上皮化后，局部組織繼續(xù)增生，皮膚纖維化，膠原大量沉積，是外科臨床的常見病，在各種創(chuàng)傷如燒傷、手術(shù)后常見[1]。目前臨床仍未有較為有效的治療方法。增生性瘢痕的發(fā)病機(jī)制至今尚不完全清楚，有學(xué)者研究證實(shí)[2]，免疫因素在此過程中具有重要作用。輔助性T淋巴（Th）細(xì)胞群是瘢痕增生過程中的重要影響因素，其是人體免疫系統(tǒng)中的重要免疫細(xì)胞。主要亞群Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞在趨化因子的作用下在瘢痕組織局部聚集，產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子，在瘢痕的形成過程中發(fā)揮作用[3]。咪喹莫特（Imiquimod）是近年來合成的新型免疫調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)有研究證實(shí)，其能夠通過調(diào)節(jié)Th1、Th2相關(guān)因子的表達(dá)對瘢痕的增生程度產(chǎn)生影響，但也有學(xué)者認(rèn)為咪喹莫特的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的作用不能對瘢痕的增生產(chǎn)生相關(guān)的治療作用[4]。因此，本實(shí)驗(yàn)從趨化因子的角度，通過觀察兔耳增生性瘢痕創(chuàng)面愈合時(shí)間和瘢痕增生情況，探討咪喹莫特通過調(diào)節(jié)Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL10、CXCL12、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13的水平，對瘢痕增生的影響情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為健康的清潔級新西蘭大耳實(shí)驗(yàn)兔40只，年齡1.0～1.5歲，體重2.5～3.0kg，均由本院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，雌雄不限。所有實(shí)驗(yàn)兔經(jīng)編號后由本院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心負(fù)責(zé)飼養(yǎng)，隨機(jī)分為空白組、模型組、凡士林組及咪喹莫特組，每組10只。

1.2 儀器及試劑：手術(shù)器械，打孔器，臺秤，電推剪，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)臺，0.3%戊巴比妥鈉（國藥準(zhǔn)字H31021724，上海新亞藥業(yè)有限公司），光學(xué)倒置顯微鏡（奧林巴斯），咪喹莫特軟膏（國藥準(zhǔn)字H20040283，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司），紅霉素軟膏（國藥準(zhǔn)字H42021726，馬應(yīng)龍藥業(yè)股份有限公司），凡士林（贛食藥準(zhǔn)字F20050006，南昌白云藥業(yè)有限公司）等。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 兔耳增生性瘢痕模型建立：根據(jù) Morris和李薈元報(bào)道的方法[5-6]，對于模型組、凡士林組以及咪喹莫特組建立兔耳增生瘢痕模型。耳緣靜脈緩慢注射0.3%戊巴比妥鈉對實(shí)驗(yàn)兔進(jìn)行全身麻醉，劑量1.5mg/kg，確認(rèn)麻醉成功后，將實(shí)驗(yàn)兔固定于固定架上，在無菌條件下，采用電推剪推凈兔耳雙側(cè)表面短毛，消毒后在每只兔的兔左耳耳腹側(cè)作直徑為1cm的圓形全層皮膚缺損創(chuàng)面6個(gè)，在此過程中避開可見血管，軟骨膜一并去除，每個(gè)創(chuàng)面間距為1.5cm以上。對于出血處給予止血，無效時(shí)給予電凝止血，創(chuàng)面均涂抹紅霉素軟膏防止感染，暴露創(chuàng)面，使其自行愈合。

1.3.2 給藥方法：凡士林組以及咪喹莫特組實(shí)驗(yàn)兔于術(shù)后14d創(chuàng)面完全上皮化后，給予相應(yīng)的治療措施，每組給藥時(shí)間相同，凡士林組采用涂抹凡士林軟膏0.1g，1次/d；咪喹莫特組外用咪喹莫特軟膏0.1g，1次/d，連續(xù)42d。模型組外用1%紅霉素軟膏，1次/d。

1.3.3 瘢痕增生指數(shù)（Scar elevation index，SEI）檢測：實(shí)驗(yàn)兔瘢痕最凸點(diǎn)至耳軟骨表面的垂直距離a，瘢痕周圍正常皮膚至耳軟骨表面的垂直距離為b，其比值為瘢痕增生指數(shù)，其值越高，表示瘢痕的增生越明顯。SEI在1.6以上為增生性瘢痕。

1.3.4 Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL10、CXCL12、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13水平檢測：治療后采集所有實(shí)驗(yàn)兔的耳緣靜脈血3ml，離心取上清液，采用ELISA法，對于所有實(shí)驗(yàn)兔的Th1、Th2 細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL10、CXCL12、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13水平進(jìn)行檢測。

1.3.5 完全上皮化時(shí)間及創(chuàng)面愈合時(shí)間檢測：對所有實(shí)驗(yàn)兔的完全上皮化時(shí)間以及創(chuàng)面完全愈合時(shí)間進(jìn)行檢測。創(chuàng)面愈合標(biāo)準(zhǔn)為完全形成瘢痕組織。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x?±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用%表示，采用卡方檢驗(yàn)。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)兔大體情況觀察：所有建立模型實(shí)驗(yàn)兔術(shù)后10d可見痂皮脫落，創(chuàng)面上皮化時(shí)間約為13～15d，均無感染、穿孔等情況發(fā)生。所有實(shí)驗(yàn)兔瘢痕均有不同程度的增生，其中模型組實(shí)驗(yàn)兔的瘢痕增生明顯，顏色紅，質(zhì)硬，創(chuàng)面中心厚；咪喹莫特組瘢痕顏色淡，表面平，質(zhì)軟，與周圍皮膚相比表面較高，創(chuàng)面中心增生程度較為輕微，且未見增生高峰；凡士林組瘢痕顏色淺紅，質(zhì)較硬，瘢痕組織高于周圍皮膚。

2.2 瘢痕增生指數(shù)（SEI）比較結(jié)果：模型組與凡士林組28d達(dá)到增生巔峰；與模型組相比，凡士林組及咪喹莫特組的瘢痕增生指數(shù)較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；咪喹莫特組的瘢痕增生指數(shù)低于凡士林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 Th1、Th2 細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL10、CXCL12、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13水平檢測結(jié)果：與模型組相比，凡士林組及咪喹莫特組的CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13水平較低，CXCL10、CXCL12水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與凡士林組相比，咪喹莫特組的CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13水平降低，CXCL10、CXCL12水平較高（P<0.05）。見表2。

2.4 各組完全上皮化及創(chuàng)面愈合時(shí)間比較：與模型組相比，凡士林組及咪喹莫特組的創(chuàng)面愈合時(shí)間較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與凡士林組相比，咪喹莫特組的創(chuàng)面愈合用時(shí)更少（P<0.05）。各組實(shí)驗(yàn)兔完全上皮化時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

人體的組織損傷修復(fù)基本都通過瘢痕組織完成，增生性瘢痕為病理性瘢痕的一種，是機(jī)體過度修復(fù)的表現(xiàn)，不僅影響美觀，而且對于患者的身心健康也會(huì)造成影響。瘢痕的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜、多樣，多種因素能夠?qū)︸：蹌?chuàng)面的愈合產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的過度增生，形成增生性瘢痕，而瘢痕中通常聚集有大量的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等[7-9]。瘢痕增生主要由多種因素共同作用，免疫因素在其發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮了十分重要的作用，而淋巴細(xì)胞有可能扮演著重要的角色。已有研究表明[10]，T淋巴細(xì)胞在增生性瘢痕的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。增生性瘢痕組織中有大量的異常增粗的膠原纖維束，T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞凋亡與增殖平衡被打破，浸潤與成纖維細(xì)胞發(fā)生相互作用，成纖維細(xì)胞分泌纖維連接蛋白和膠原蛋白，當(dāng)肉芽組織成熟后，大量膠原蛋白沉積于細(xì)胞外基質(zhì)，加重這一過程[11]。咪喹莫特近年來在臨床的應(yīng)用較為廣泛。咪喹莫特為人工合成的非核苷類異環(huán)咪唑喹啉胺類藥物，可被抗原遞呈細(xì)胞識別，主要通過Toll樣受體進(jìn)行免疫識別調(diào)節(jié)，介導(dǎo)免疫識別，刺激相關(guān)免疫因子的合成，活化Thl細(xì)胞免疫途徑，增加Thl細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的合成，抑制Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制相關(guān)免疫反應(yīng)，使免疫反應(yīng)傾向于Th1細(xì)胞[12-13]。已有研究表明[4]，咪喹莫特能夠明顯控制瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)，且能夠改善瘢痕顏色以及硬度，療效較好，提示了咪喹莫特對于增生性瘢痕的抑制作用。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與模型組相比，凡士林組以及咪喹莫特組的瘢痕增生指數(shù)較低，且咪喹莫特組瘢痕增生指數(shù)低于凡士林組，創(chuàng)面愈合時(shí)間較短。

T細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)膠原纖維的沉積其中，Th細(xì)胞分化為Th0細(xì)胞，而Th0細(xì)胞又繼續(xù)分化為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞等亞群，近年來的研究已經(jīng)證實(shí)[14]，Th1、Th2細(xì)胞與纖維化的關(guān)系密切，Th1細(xì)胞能夠減輕纖維化而Th2細(xì)胞則會(huì)促進(jìn)這一過程。其中Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生干擾素-γ（IFN-γ）以及白介素-12（IL-12），其中IFN-γ通過抑制膠原的合成，具有促進(jìn)膠原重構(gòu)的作用，因此表現(xiàn)為減輕纖維化以及細(xì)胞外基質(zhì)降解的作用。Th2細(xì)胞能夠產(chǎn)生包括白介素-4（IL-4），白介素-6（IL-6），白介素-10（IL-10）等在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，其中IL-4 能夠作用于成纖維細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)促纖維化作用[15]。因此在增生性瘢痕的形成過程中，Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞相互作用，研究證實(shí)Th2細(xì)胞發(fā)揮主導(dǎo)作用[16]，單獨(dú)改變Th1細(xì)胞或者Th2細(xì)胞中的細(xì)胞因子對于增生性瘢痕的治療并無治療作用，猜測可能受到了來自全身免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)，因此免疫細(xì)胞與病變局部細(xì)胞相互作用的上游，即趨化因子的水平與病理性瘢痕的形成關(guān)系密切。因此近年來學(xué)者將研究的重點(diǎn)放在Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子上。

趨化因子是由局部組織產(chǎn)生的具有化學(xué)趨化活性的一族蛋白質(zhì)[17]。免疫細(xì)胞表面均有趨化因子受體，當(dāng)受體與趨化因子結(jié)合時(shí)，免疫細(xì)胞就會(huì)在其作用下發(fā)生遷移。因此Th1、Th2細(xì)胞在相應(yīng)的趨化因子的作用下，被遷移至創(chuàng)傷組織，進(jìn)而產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子，參與增生性瘢痕的形成。研究證實(shí)[18]，局部組織趨化因子的水平可以影響Th1、Th2細(xì)胞的水平。其中趨化因子CXCL10以及CXCL12為Th1細(xì)胞表面的趨化因子，其中CXCL12炎癥反應(yīng)中發(fā)生選擇性趨化Th1細(xì)胞。能夠參與Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)。CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13是Th2細(xì)胞的相關(guān)趨化因子。研究表明[16]，在瘢痕的增生過程中，Th2的相關(guān)趨化因子水平增高，而Th1細(xì)胞相關(guān)趨化因子水平均較低，Th2細(xì)胞發(fā)揮主導(dǎo)作用。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與正常空白組實(shí)驗(yàn)兔相比，各組的Th1細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL10、CXCL12水平均較低，Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13水平均較高。與模型組相比，凡士林組以及咪喹莫特組的Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子水平較低，Th1細(xì)胞相關(guān)趨化因子水平較高；與凡士林組相比，咪喹莫特組的Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子水平較低，Th1細(xì)胞相關(guān)趨化因子水平較高，表明本實(shí)驗(yàn)措施能夠糾正在瘢痕增生過程中Th2細(xì)胞反應(yīng)的主導(dǎo)地位，抑制Th2細(xì)胞反應(yīng)，增加瘢痕局部組織的Th1細(xì)胞，增強(qiáng)Th1細(xì)胞反應(yīng)，從而減輕瘢痕局部的膠原沉積，減輕纖維化。

綜上，本實(shí)驗(yàn)通過探討咪喹莫特調(diào)節(jié)Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子對兔耳增生性瘢痕創(chuàng)面愈合時(shí)間和瘢痕增生的影響，證實(shí)了咪喹莫特能夠調(diào)節(jié)Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子，縮短兔耳增生性瘢痕創(chuàng)面的愈合時(shí)間。有助于闡明瘢痕增生的機(jī)制，在下一步研究中，將對本實(shí)驗(yàn)的結(jié)論作更深入的論證。

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[收稿日期]2018-01-20 [修回日期]2018-02-28

編輯/朱婉蓉