當抗生素變成毒藥時

編譯 方陵生

常用處方藥氟喹諾酮類藥物會導(dǎo)致罕見但嚴重的致殘副作用，研究人員正在努力探索其中原因。

2014年，米瑞安·范斯塔弗倫（Miriam van Staveren）去加那利群島度假時不幸感染了病毒。她的耳朵和鼻竇總是跳動作痛，所以她在度假地去看了醫(yī)生，醫(yī)生給她開了6天療程的抗生素左氧氟沙星。三周后，在她回到阿姆斯特丹后，她的腳跟踺開始疼痛，然后延伸到膝蓋和肩膀，最后她的整個腿腳都一陣陣疼痛，還伴隨有疲勞和抑郁?！拔也〉迷絹碓街兀於忌钤谕纯嘀??！彼f。以前她是一名活躍的網(wǎng)球運動員和徒步旅行者，如今這位61歲的內(nèi)科醫(yī)生幾乎連路都不能走了，必須四肢并用才能上下樓梯。

從那時起，她去看了各種各樣的醫(yī)學(xué)專家。一些醫(yī)生認為她的癥狀只是身心失調(diào)，另一些醫(yī)生診斷她患上了纖維肌痛癥或慢性疲勞綜合癥。然而，范斯塔弗倫確信是抗生素毒害了她。

氟喹諾酮類抗生素問題的發(fā)現(xiàn)和警示

她不是抗生素副作用的唯一受害者。左氧氟沙星是氟喹諾酮類藥物的一種，是世界上最常用的抗生素之一。2015年在美國，醫(yī)生開了3 200萬張含有這種藥物的處方，使其成為美國第四大最常用的抗生素類藥物。但對一小部分人來說，氟喹諾酮類藥物聲名不佳。在一些網(wǎng)站和Facebook群組中，成千上萬服用氟喹諾酮后受其副作用影響的人在這里交流他們的經(jīng)歷。他們中許多人描述了一種漸進毀滅性的后果，包括從精神、感官到肌肉、肌腱和神經(jīng)等方面出現(xiàn)的癥狀，而且這些癥狀即使在停止服用藥物后仍然會繼續(xù)存在。

幾十年來，監(jiān)管機構(gòu)和醫(yī)學(xué)界一直對抗生素短期療程是否會產(chǎn)生如此嚴重的長期影響表示懷疑。但是，在病人群體的持續(xù)投訴之后，相關(guān)方的態(tài)度在2008年開始發(fā)生了變化。當時美國食品藥品管理局（FDA）宣布了一系列關(guān)于氟喹諾酮類藥物相關(guān)副作用的強烈警告，包括肌腱斷裂和不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損傷。2016年，F(xiàn)DA認可了抗生素會產(chǎn)生永久性損傷的問題，即氟喹諾酮類相關(guān)性致殘作用（FQAD），并建議只有在嚴重感染的情況下才能使用這類藥物。此舉引發(fā)了其他監(jiān)管機構(gòu)的重視并對抗生素進行重新評估：2017年，加拿大衛(wèi)生部就氟喹諾酮類藥物罕見的永久性致殘副作用對醫(yī)生們提出警告；歐洲藥品管理局（EMA）預(yù)計將在2018年6月份的聽證會之后，發(fā)布藥品安全性評估的結(jié)果。

氟喹諾酮是很有價值的一類抗生素，對大多數(shù)人來說是安全的。然而，它們的副作用能讓成千上萬的人深受其害。科學(xué)家正在與病人合作一起探尋導(dǎo)致FQAD的原因。他們找到證實氟喹諾酮的毒性且令人信服的例子，證實抗生素不僅會殺死人體微生物，而且還會嚴重損害人體細胞。其實，此前對抗生素副作用的調(diào)查一直集中于藥物如何破壞人體微生物群上。位于坎布里奇的麻省理工學(xué)院的醫(yī)學(xué)工程師詹姆斯·柯林斯（James Collins）說道：“抗生素也在破壞我們的細胞，而且對細胞產(chǎn)生相當嚴重的損害?！?/p>

喹諾酮類抗生素最初是在20世紀60年代開發(fā)的，它通過阻斷被稱為拓撲異構(gòu)酶II來殺死細菌，這種酶通常在細胞復(fù)制過程中負責(zé)解開DNA，并通常會切斷DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，通過切口穿越一段DNA鏈，然后修補好切口，而氟喹諾酮通過與酶結(jié)合阻止它們修補切口。20世紀80年代，研究人員在喹諾酮結(jié)構(gòu)中加入了氟原子，使得這種抗生素能夠滲透到全身組織中，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并提高它們對付更廣范圍細菌感染的有效性。

一些FDA批準的氟喹諾酮類藥物在出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)和幾例死亡后迅速從市場上撤下。例如，1999年因?qū)е赂闻K損害而撤回的曲氟沙星。但另外一些則成為了治療嚴重感染和日常疾病的首選藥物，盡管會導(dǎo)致產(chǎn)生一些罕見的副作用。“這些藥物使用量非常大，因為它們非常有效?！碧锛{西州利普斯科姆大學(xué)藥學(xué)院研究拓撲異構(gòu)酶的生物化學(xué)家喬·德威斯（Joe Deweese）說道。20世紀90年代，環(huán)丙沙星被作為接觸炭疽孢子的預(yù)防性藥物而用于波斯灣服役的美國軍隊。2001年，在一系列炭疽恐怖襲擊之后，環(huán)丙沙星銷量激增，美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）建議為任何有可能處于炭疽暴露風(fēng)險中的人提供60天的環(huán)丙沙星療程。

但 在那時，一些人已經(jīng)發(fā)生了潛在的問題。1998年，現(xiàn)供職于紐約哥倫比亞大學(xué)新聞學(xué)院的美國記者史蒂芬·弗里德（Stephen Fried）出版了一本名為《苦藥丸》（Bitter Pills）的書，講述了他妻子因氧氟沙星而導(dǎo)致的嚴重而持久的神經(jīng)反應(yīng)，由此在一些網(wǎng)站上引發(fā)了一系列相關(guān)報道。比如到2001年，喹諾酮類抗生素不良反應(yīng)論壇上已有超過5 000個帖子。已故的杰伊·科恩（Jay Cohen）當時是加州大學(xué)圣地亞哥分校的精神病學(xué)家和醫(yī)學(xué)研究員，通過這些網(wǎng)站接觸了一些病人，并發(fā)表了45個案例研究?？贫骶嬲f，在服用氟喹諾酮后，一些人多個器官出現(xiàn)嚴重問題。這些影響迅速并持久，有的可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年之久。

由于他的依據(jù)來自于在線論壇，科恩的研究在當時基本被忽略了，但相關(guān)的投訴和病人的請愿仍在繼續(xù)中。從20世紀80年代到2015年年底，F(xiàn)DA收到了超過6萬名患者的報告，其中詳細描述了與5種氟喹諾酮類藥物相關(guān)的數(shù)十萬例“嚴重不良事件”，最常見的是肌腱斷裂，以及神經(jīng)系統(tǒng)和精神病學(xué)癥狀，其中包括6 575例死亡報告。FDA說，他們收到的不良事件的報告，是由藥品制造商、醫(yī)生甚至由消費者直接呈送上來的，不能直接得出與藥品相關(guān)嚴重問題的結(jié)論。盡管如此，氟喹諾酮類藥物引起的投訴比其他更廣泛使用的抗生素要多，但據(jù)估計，只有1%～10%的不良事件呈報給了FDA，這意味著氟喹諾酮類藥物可能僅在美國就對數(shù)十萬人造成了傷害，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的血液學(xué)家查爾斯·班尼特（Charles Bennett）如是說。

2008年，F(xiàn)DA發(fā)布了“黑盒”警告，提醒那些使用抗生素的人群，氟喹諾酮類藥物有可能導(dǎo)致肌腱破裂的風(fēng)險；2013年，又增加了不可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷風(fēng)險的警告，這些提示信息被放置在藥品標簽的黑盒子里，呼吁人們關(guān)注或嚴重危及生命的風(fēng)險。隨著越來越多的警示，患者開始對藥品制造商提起訴訟，聲稱他們沒有充分了解風(fēng)險。這些案件或勝訴，或敗訴，或獲得了未公開金額的賠償，許多案件仍在進行中。制造商提出，他們已經(jīng)對風(fēng)險進行了適當處理，并與FDA合作更新安全標簽。

2015年11月，F(xiàn)DA投票承認FQAD是一種綜合癥，其依據(jù)178個明確的例子：一些原本健康的人因治療小病而服用氟喹諾酮，進而發(fā)展為致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)疾病。

抗生素導(dǎo)致線粒體損傷的研究

加州大學(xué)圣地亞哥分校的比阿特麗斯·戈羅姆（Beatrice Golomb）在過去十年時間里一直在進行氟喹諾酮不良影響的研究。她的第一個研究對象是大衛(wèi)·梅爾文（David Melvin），這名警官之前一直是騎自行車的，2007年在服用左氧氟沙星后，不得不使用輪椅。戈羅姆表示，越來越多的證據(jù)表明，氟喹諾酮類藥物能破壞線粒體，而線粒體是人類細胞的能量工廠，是由數(shù)十億年前共生的細菌進化而來。這種傷害會影響身體的每一個細胞，由此解釋為什么會出現(xiàn)各種各樣的癥狀，且隨著時間的推移會變得越來越糟糕。

英國劍橋大學(xué)研究線粒體生物學(xué)的麥克·墨菲（Mike Murphy）表示，許多種藥物都有線粒體毒性問題。由于線粒體與它們的細菌祖先有一些相似之處，抗生素可能對它們構(gòu)成特定威脅。例如，研究人員已經(jīng)證明，氨基甘酸類抗生素可以通過破壞耳朵里毛細胞中的線粒體而引起耳聾。

研究人員表示，從20世紀80年代開始的獨立研究表明，氟喹諾酮會削弱線粒體的功能，但柯林斯和他的同事2013年的一項研究最令人信服。此次研究報告指出，幾種類別的抗生素會引發(fā)氧化應(yīng)激（即在線粒體作用過程中形成反應(yīng)性的含氧分子），在小鼠體內(nèi)表征出抑制哺乳動物細胞的功能?！拔覀兒荏@訝這種效應(yīng)有多強烈，以及這種效應(yīng)在不同類別的抗生素中有多普遍，但產(chǎn)生影響最大的是喹諾酮類藥物。”柯林斯表示。

制藥研究人員也發(fā)現(xiàn)了這個問題：2010年，美國康涅狄格州格羅頓的輝瑞公司的毒理學(xué)家伊馮·威爾（Yvonne Will）和她的同事報告稱，在藥物的初期研制階段就檢測到了對線粒體的損傷，不過他們發(fā)現(xiàn)一些抗生素對線粒體有影響，而另一些則沒有。他們測試的每一種氟喹諾酮都對人體肝臟細胞中的線粒體產(chǎn)生破壞作用，不過威爾表示不可能通過這些研究來推斷臨床結(jié)果。

但柯林斯認為，在抗生素研究人員和醫(yī)學(xué)界中，線粒體損傷的可能性仍然沒有得到廣泛重視：“人們普遍認為抗生素不會影響哺乳動物細胞。”一個問題是目前還沒有可用來檢測人體細胞線粒體損傷的可靠的生物標記物，以將細胞學(xué)研究與臨床經(jīng)驗聯(lián)系起來，也無法準確理解氟喹諾酮類藥物破壞人體細胞的機制。例如，F(xiàn)DA在2013年的抗生素安全性評估中引用1996年的一項研究報告稱，環(huán)丙氟沙星在哺乳動物的各種細胞系中導(dǎo)致線粒體DNA斷裂。但是，位于田納西州納什維爾的范德比爾特大學(xué)研究氟喹諾酮類藥物的生物化學(xué)家尼爾·奧舍夫（Neil Osheroff）對這一結(jié)果表示懷疑。他在自己的實驗室測試后發(fā)現(xiàn)，在治療劑量內(nèi)，醫(yī)生開出的氟喹諾酮對人類的DNA幾乎沒有影響。同時，線粒體損傷并不是唯一的影響：2015年一項關(guān)于人類腎臟細胞的研究報告稱，氟喹諾酮類物質(zhì)可以在幾種修改DNA的酶的活性位點上與鐵原子結(jié)合，從而導(dǎo)致不良的表觀遺傳變異。

在2017年9月的一次會議上，班尼特報告的一些初步數(shù)據(jù)提示為什么只有一部分人會因氟喹諾酮而產(chǎn)生嚴重的副作用。他采集了24名報告產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)方面副作用的病人的唾液樣本，這些副作用包括如失憶、恐慌癥和抑郁等。研究人員發(fā)現(xiàn)其中13人（57%）都發(fā)生一種基因突變，而通常人口中只有9%的人有這種基因變異。因為申請專利的原因，班尼特并沒有透露是哪種基因，但他透露說似乎是與喹諾酮類代謝不良有關(guān)的一個位點有關(guān)。這種突變可能會導(dǎo)致藥物在細胞中積累的程度達到危險的高水平，包括大腦中的細胞。班尼特目前正在與另外100名參與者進行一項試驗，以確定是否能復(fù)制這一結(jié)果。如果復(fù)制實驗成功，今后有可能通過基因測試來確定那些不應(yīng)使用這類藥物的人群。

抗生素安全性問題研究缺乏支持

《自然》雜志在采訪時，科學(xué)家在被問及氟喹諾酮問題時，大部分都認為需要更多的研究來了解這類藥物的副作用?？铝炙瓜Ｍㄟ^其他動物模型來探索抗生素對線粒體的損傷。他和墨菲還發(fā)現(xiàn)，在實驗室研究中，抗氧化劑和氟喹諾酮類藥物同時使用似乎可以減輕對線粒體的影響。墨菲還感興趣于避免藥物中線粒體毒性的實驗。他在一家進行幾項這類實驗的公司中也擁有一部分股份，但他說，這樣的試驗既困難又昂貴，特別是在病人垂危時使用的那些藥物。

抗生素處方藥過量使用

戈羅姆目前正在進行一項沒有資金支持的在線調(diào)查，收集成千上萬名患者的信息。幾乎得不到資金支持是藥物安全研究的典型特征。班尼特說，研究已在市場上銷售多年的藥物并不是美國國立衛(wèi)生研究院等研究機構(gòu)的首要任務(wù)，制造商沒有動力去資助上市后藥品的安全性研究，特別是對于像環(huán)丙氟沙星和左氧氟沙星這樣的非專利藥品，其中絕大多數(shù)的銷售量都來自于仿制藥公司。

另一個因素是，科學(xué)家不愿公布制藥公司是擔心對他們產(chǎn)生不利的結(jié)果?！搬槍δ切┙衣端幬飭栴}和化學(xué)藥品危害的人的敵對行動由來已久。”戈羅姆說。她引用了默克制藥公司的一份醫(yī)生名單，這些醫(yī)生披露了治療關(guān)節(jié)炎的抗炎藥羅非昔布（Vioxx）的一些問題，導(dǎo)致這一藥物因引起心臟病發(fā)作和中風(fēng)風(fēng)險增加而退出市場。2009年，作為澳大利亞Vioxx集體訴訟案的一部分，法庭上宣讀的默克公司的一份內(nèi)部電子郵件顯示，這些醫(yī)生的名字被標以“中立”或“敗壞名聲”等標簽（默克對《自然》雜志的置評請求未作出回應(yīng)）。這種咄咄逼人的策略是“一個非常大的問題，”班尼特表示，“他本人過去就曾受到過制藥公司的威脅?！?/p>

奧舍夫認為，對于氟喹諾酮類藥物的擔憂更為緊迫。他和其他科學(xué)家一致認為，醫(yī)生在能夠使用其他藥物的情況下，不應(yīng)該為相對較輕微的感染開出氟喹諾酮類藥物。此外，F(xiàn)DA在藥品標簽上的警告效果甚至微。根據(jù)CDC的數(shù)據(jù)，2011年至2015年間這類藥物的處方量并沒有下降。班尼特說，這表明官方的警告還不足以讓醫(yī)生改變他們的習(xí)慣。他指出，在過去的4～5年時間里，單是氟喹諾酮類藥物的標簽就已經(jīng)修改了20次?！搬t(yī)生幾乎跟不上這種變化速度。”盡管如此，位于北卡羅來納州達勒姆一家名為IQVIA的健康數(shù)據(jù)公司提供給《自然》雜志但未正式公布的數(shù)據(jù)顯示，美國氟喹諾酮類抗生素處方量在2016年下降了約10%，而2017年上半年的統(tǒng)計數(shù)字表明處方量再次下降。

范斯塔弗倫表示，盡管她自己就是醫(yī)生，但仍然找不到一個相信她的醫(yī)生。她正在等待EMA的建議，希望EMA能像FDA一樣，承認氟喹諾酮類相關(guān)致殘作用（FQAD）并提出警告。目前，EMA對正在進行中的審查不予置評。范斯塔弗倫表示，“我希望醫(yī)生們能了解這些風(fēng)險，不管這樣的風(fēng)險有多罕見，我非常希望能看到這些警告的發(fā)布，并且能被認真地對待?！?/p>