高分辨率超聲及彈性成像在評價(jià)普萘洛爾治療嬰幼兒特殊部位血管瘤療效中的價(jià)值

劉浩， 朱善良， 陳俊， 張倩， 葉新華

嬰兒型血管瘤(infantile hemangiomas，IHs)是嬰幼兒較常見的以血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖為主要病理變化的良性腫瘤，發(fā)病率為1.1%～2.5%，男女發(fā)病比率約為1:3～1：5。大多數(shù)IHs隨著年齡增長可自行消退，但當(dāng)IHs生長于重要的器官組織引起壓迫、侵犯及生長于顏面部影響外觀時(shí)需要積極干預(yù)治療，以減輕并發(fā)癥或瘤體增大帶來的外觀改變對患兒及家長生理、心理帶來的困擾。IHs的治療方法包括激光、冷凍、手術(shù)、藥物等，但特殊部位(眶周、腮腺、鼻唇部、顏面部、乳腺區(qū)等)的IHs由于各種外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大且不易徹底切除病灶，所以一般不采用，近期有文獻(xiàn)報(bào)道普萘洛爾治療IHs效果良好，但缺乏臨床指標(biāo)對治療做出評估。本研究利用高分辨率超聲及超聲彈性成像對接受普萘洛爾治療后的血管瘤瘤體進(jìn)行客觀量化評估，旨在探討利用淺表超聲對普萘洛爾治療后血管瘤進(jìn)行隨訪觀察的可行性。

材料與方法

1.病例資料

搜集我院2015年7月-2016年7月經(jīng)臨床診斷為特殊部位IHs的患兒50例，其中單發(fā)37例，多發(fā)13例，男17例，女33例，年齡1個(gè)月～12個(gè)月，平均年齡3.5個(gè)月。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①心血管疾??；②反復(fù)咳喘或哮喘家族史；③肺炎及支氣管炎；④低體重兒。

本研究采用自身對照，瘤體治療后與治療前進(jìn)行對比，選取患兒的頸部血管與瘤體內(nèi)血管進(jìn)行對比分析?；純壕鶠樽≡褐委?，服藥后觀察1周，無不良反應(yīng)則出院帶藥，門診復(fù)查，復(fù)查時(shí)間為服藥后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月。普萘洛爾用量：根據(jù)患兒體重，起始小劑量給藥(0.5～2.0 mg/kg，體重≤2.5 kg者0.5～1.0 mg/kg，體重>2.5 kg者1.0～2.0 mg/kg)，3次/日，均為餐后0.5 h服藥，服藥后1、2、3和6 h測心率，3、6 d后測空腹血糖，住院期間觀察有無腹瀉及睡眠改變。所有患兒接受規(guī)范化治療前后均行高分辨率超聲及超聲彈性成像檢查。

2.檢查方法

超聲檢查采用Philips iu22超聲診斷儀，L12-5 MHz線陣探頭，配備實(shí)時(shí)組織彈性成像技術(shù)，機(jī)器內(nèi)置實(shí)時(shí)組織彈性成像分析軟件。采用軟組織肌肉成像模式，低通濾波,PRF1000 Hz。

檢查前患兒均給予本院自制的水合氯醛鎮(zhèn)靜，用量1 mL/kg。待患兒充分鎮(zhèn)靜后取仰臥位進(jìn)行檢查，充分暴露病灶及頸部，選擇最清晰的切面，同時(shí)盡量顯示完整病灶及周圍正常組織。首先進(jìn)行常規(guī)二維成像，然后應(yīng)用彩色多普勒觀察瘤體內(nèi)及周邊正常血管的血流情況，調(diào)整PW聲束與血流方向夾角<60°，測量血流頻譜；最后切換至ELASTO模式，手持探頭在瘤體部位做輕微振動，以顯示屏右側(cè)壓力條顯示綠色為宜，持續(xù)3～4 s取圖。采用雙幅實(shí)時(shí)顯示，獲得圖像后對病灶進(jìn)行彈性分級及應(yīng)變率計(jì)算。

3.圖像分析

二維灰階圖像測量瘤體的縱徑、橫徑及深度，體積(mm3)=縱徑(mm)×橫徑(mm)×深度×π/6[1]；采用彩色多普勒超聲測量瘤體內(nèi)較粗的血管直徑(由于血管較細(xì)無法分清血管壁層次，因此本研究采用測量血管兩外層間的距離來代表血管內(nèi)徑)、收縮期動脈峰值血流速度(peak arterial systolic flow velocity，PASV)及阻力指數(shù)(resistive index，RI)，所有數(shù)據(jù)均為選取瘤體內(nèi)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)內(nèi)徑較大的三根血管所測量項(xiàng)目的平均值，以確保治療后復(fù)查時(shí)所選取血管的可重復(fù)性；選取頸總動脈進(jìn)行對比分析，分別測量治療前后血管內(nèi)徑、PASV及RI；采用4分法[2]對瘤體進(jìn)行彈性評分，根據(jù)病灶區(qū)顯示不同顏色(不同硬度)將彈性圖像評為0～4分：0分，病灶區(qū)綠紅藍(lán)相間或綠紅相間；1分，病灶區(qū)綠色均勻覆蓋；2分，病灶區(qū)藍(lán)綠相間，以綠色為主；3分，病灶區(qū)藍(lán)綠相間，以藍(lán)色為主；4分，病灶區(qū)完全覆蓋藍(lán)色。病灶內(nèi)50%以上顯示為藍(lán)色，定義為以藍(lán)色為主；50%以上顯示為綠色，定義為以綠色為主。應(yīng)變率比值在勾勒出ROI后自動復(fù)制同等大小的ROI，移至同一深度周圍正常組織后由機(jī)器自帶軟件分析后直接顯示。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

1.高分辨率超聲檢查結(jié)果

治療前大部分瘤體表現(xiàn)為低回聲，治療后瘤體回聲逐漸增強(qiáng)，治療3個(gè)月及6個(gè)月后復(fù)查瘤體回聲無明顯變化(圖1)；瘤體縱徑(t=21.77，P<0.05)、橫徑(t=25.87，P<0.05)及深度(t=25.07，P<0.05)治療后較治療前明顯減小，其中以體積減小最為明顯(t=9.82，P<0.05)；瘤體內(nèi)較大血管直徑治療后較治療前減小(t=42.0，P<0.05)，較大血管的PASV降低(t=47.18，P<0.05)，RI增高(t=24.76，P<0.05)；而選作自身對照的頸部大血管直徑(t=0.53，P>0.05)、PASV(t=0.60，P>0.05)及RI(t=1.83，P>0.05)治療后與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

圖1 患兒，女，年齡2個(gè)月。a) 彩色多普勒圖像示腮腺區(qū)血管瘤(箭)，瘤體呈細(xì)網(wǎng)格狀低回聲，超聲初診時(shí)瘤體縱徑35 mm，橫徑23 mm，深度19 mm，瘤體血流顯示豐富； b) 頻譜多普勒選取血管瘤ROI內(nèi)較粗血管進(jìn)行測量，PASV為82.7 cm/s，RI為0.68； c) ROI彈性圖像顯示病灶區(qū)藍(lán)綠相間，以藍(lán)色為主，彈性評分為3分，應(yīng)變率比值為3.09； d) 治療3個(gè)月后彩色多普勒圖像示瘤體回聲增強(qiáng)(箭)，瘤體縱徑21 mm，橫徑11 mm，深度8 mm，瘤體血流顯示稍豐富； e) 治療3個(gè)月后，頻譜多普勒選取血管瘤ROI內(nèi)較粗血管進(jìn)行測量，PASV為15.7 cm/s，RI為0.81； f) 治療3個(gè)月后，ROI彈性圖像顯示病灶區(qū)藍(lán)綠相間，以綠色為主，彈性評分為2分，應(yīng)變率比值為1.60； g) 治療6個(gè)月后，彩色多普勒圖像示瘤體呈強(qiáng)回聲(箭)，瘤體縱徑14 mm，橫徑8 mm，深度4 mm，瘤體幾乎無血流顯示； h) 治療6個(gè)月后，頻譜多普勒選取血管瘤ROI內(nèi)血管進(jìn)行測量，PASV為14.3 cm/s，RI為0.78； i) 治療6個(gè)月后，ROI彈性圖像顯示病灶區(qū)幾乎全部被藍(lán)色覆蓋，彈性評分為4分，應(yīng)變率比值為3.21。

2.超聲彈性成像檢查結(jié)果

治療前及治療后(6個(gè)月后復(fù)查)瘤體彈性評分多為2～3分，治療中(治療后1個(gè)月及3個(gè)月復(fù)查)瘤體彈性評分多為0～2分，彈性應(yīng)變率治療中較治療前減小(t=19.46，P<0.05)，治療后與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.38，P>0.05，表2)，進(jìn)一步說明普萘洛爾治療可使血管瘤瘤體軟化，而退化期瘤體硬度增加，整個(gè)隨訪監(jiān)測過程中瘤體的硬度呈動態(tài)變化。

討 論

1.IHs的病因及治療現(xiàn)狀

IHs屬于良性腫瘤，是由于促血管因子和抗血管因子失衡產(chǎn)生的，低氧血癥可導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)增加[3]，因此圍產(chǎn)期缺氧被認(rèn)為是IHs的重要病因[4]。目前國外有文獻(xiàn)報(bào)道大多數(shù)IHs應(yīng)置之不理，采用“良性忽略”的治療策略，腫瘤生長經(jīng)歷增生期、穩(wěn)定期及消退期后可自然治愈，但是到目前為止還沒有一種檢查方法或某種特征性表現(xiàn)能夠預(yù)測IHs瘤體的消退速度及完全消退時(shí)間[5]，加之若IHs生長于重要器官組織或顏面部影響外觀時(shí)，則需要積極的干預(yù)治療以減少IHs并發(fā)癥及對患兒及家長心理帶來的困擾。自2008年Léauté-Labrèze等[6]偶然發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對IHs有治療作用后，后續(xù)相關(guān)研究報(bào)道其治愈率高，復(fù)發(fā)率低[7]。

表1 血管瘤治療前、后高分辨率超聲相關(guān)參數(shù)測量結(jié)果

表2 血管瘤治療前、后彈性成像相關(guān)參數(shù)測量結(jié)果

2.普萘洛爾治療血管瘤的機(jī)制

目前為止血管瘤的診斷主要依靠臨床判斷，缺乏客觀的影像學(xué)依據(jù)。彩色多普勒超聲對血管瘤的診斷具有極為重要的價(jià)值，近年來隨著高頻超聲的發(fā)展，高頻探頭應(yīng)用于小器官的診斷價(jià)值明顯提高，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，超聲診斷軟組織血管瘤的檢出率達(dá)100%[8]，準(zhǔn)確率為90.5%[9]，具有比數(shù)字減影血管造影、MRI、 MSCT血管造影等更廉價(jià)、簡便、重復(fù)性好等特點(diǎn)。本研究利用高分辨率超聲和超聲彈性成像，同時(shí)結(jié)合普萘洛爾作為β受體抑制劑的作用機(jī)制，深入研究普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤時(shí)其瘤體及周圍正常大血管的變化。普萘洛爾作為β受體抑制劑作用于血管瘤的機(jī)制大致如下：①收縮血管的作用。普萘洛爾可抑制兒茶酚胺誘導(dǎo)的血管舒張，產(chǎn)生血管收縮，IHs內(nèi)毛細(xì)血管及瘤體內(nèi)較粗的血管收縮導(dǎo)致瘤體血供減少，這種現(xiàn)象可以很好地解釋血管瘤顏色由初期的鮮紅色逐漸變暗至變淡、消退，超聲檢查表現(xiàn)為瘤體內(nèi)血管直徑的減小，血管收縮導(dǎo)致血流由增殖期的高速低阻變?yōu)橄似诘牡退俑咦瑁唧w血流動力學(xué)參數(shù)表現(xiàn)為PASV的下降及RI的上升[10,11]，本研究結(jié)果顯示治療后瘤體內(nèi)血管直徑較治療前縮小64%，PASV減小74%，RI增加43%；②抑制血管生成。有文獻(xiàn)報(bào)道，普萘洛爾作為β受體抑制劑可導(dǎo)致血管內(nèi)皮因子表達(dá)下降，抑制血管生成，促進(jìn)IHs由增殖期向穩(wěn)定期轉(zhuǎn)變，加上收縮血管的作用，導(dǎo)致瘤體萎縮變小，超聲表現(xiàn)為瘤體各徑線的縮小，瘤體不再增生變大，本研究結(jié)果顯示治療后瘤體長徑、橫徑及深度分別較治療前減小58%、60%及69%；③誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。普萘洛爾能夠脫離β-受體激動劑引起的細(xì)胞凋亡的抑制，導(dǎo)致凋亡增加[7]，增殖期IHs表現(xiàn)為低凋亡率，消退期表現(xiàn)為高凋亡率，這個(gè)能夠解釋普萘洛爾治療后瘤體的硬度變軟及體積縮小。

3.超聲彈性成像在IHs分期中的應(yīng)用價(jià)值

IHs處在不同的分期時(shí)其治療方案是不同的，因此IHs的分期在指導(dǎo)普萘洛爾的治療方案的制定中尤為重要。目前除了通過瘤體的回聲及其大小的變化對分期作出大概的主觀判斷外，缺乏客觀的數(shù)據(jù)支持，本研究通過彈性成像進(jìn)一步探討其在IHs分期中的應(yīng)用價(jià)值。彈性成像原理是利用外力作用后瘤體產(chǎn)生形變，外力撤銷后瘤體恢復(fù)原來的狀態(tài)時(shí)產(chǎn)生的變化利用超聲原理客觀反映瘤體的軟硬度，瘤體較硬時(shí)產(chǎn)生的形變小，瘤體較軟時(shí)產(chǎn)生的形變大[12]。增殖期時(shí)雖然瘤體內(nèi)組織大部分為肥大細(xì)胞等疏松組織，但瘤體彈性分級并不低，表現(xiàn)為硬度較高，分析原因可能是由于瘤體的血管密度及血管張力較大，導(dǎo)致瘤體彈性分級較高；當(dāng)瘤體從增殖期向消退期轉(zhuǎn)變時(shí)，血管張力及血管密度逐漸減低，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率逐漸增加，而瘤體內(nèi)組織大部分仍較疏松，因此瘤體逐漸變軟，彈性分級降低；而進(jìn)入消退期后隨著瘤體內(nèi)疏松組織成分逐漸被纖維組織及脂肪組織取代，瘤體最終縮小變硬甚至幾乎消失，這種變化在彈性成像中表現(xiàn)為瘤體的變硬，分級的增高，IHs不同分期的動態(tài)變化過程，彈性成像通過瘤體硬度的變化以及瘤體在高頻超聲中回聲強(qiáng)弱的變化可指導(dǎo)IHs的分期，從而更好地指導(dǎo)治療及隨訪復(fù)查。一般而言，若IHs患者不做任何治療，理論上在8月齡后開始進(jìn)入消退期，而本研究組中患兒開始治療的月齡大部分集中在3個(gè)月以內(nèi)，使用普萘洛爾治療后復(fù)查超聲，于治療后3個(gè)月開始逐漸進(jìn)入消退期，超聲表現(xiàn)為治療3個(gè)月后瘤體回聲變強(qiáng)、體積縮小、血流由高速低阻變成低速高阻，彈性分級及應(yīng)變率比值的動態(tài)變化等客觀證據(jù)證實(shí)普萘洛爾加速了IHs由增殖期向消退期的轉(zhuǎn)變。

4.自身大血管對照研究

本組自身對照研究中周圍大血管(頸動脈)的平均變化率<15%，可以認(rèn)為這種變化是正常生理順應(yīng)性的一部分，有研究表明這種變化是對內(nèi)源性及環(huán)境刺激的反應(yīng)[13]，表明使用普萘洛爾時(shí)外周血管的變化無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。家長在患兒服藥后對心率、血壓、血糖、睡眠及腹瀉情況的觀測說明了普萘洛爾基本無副作用，可認(rèn)為用藥安全。

普萘洛爾對特殊部位血管瘤的治療有效率達(dá)98%，很好地解決了特殊部位血管瘤外科治療困難的難題，根據(jù)其作用原理及超聲的無創(chuàng)、便捷及經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)對其進(jìn)行治療后隨訪監(jiān)測，檢測數(shù)據(jù)可以很好地反映瘤體的動態(tài)變化，從而進(jìn)一步證實(shí)普萘洛爾的治療效果。

參考文獻(xiàn)：

[1] Kutz AM,Aranibar L,Lobos N,et al.Color Doppler ultrasound follow-up of infantile hemangiomas and peripheral vascularity in patients treated with propranolol[J].Pediatr Dermatol,2015,32(4):468-475.

[2] 智慧,楊海云,文艷玲,等.超聲彈性成像半定量測量乳腺實(shí)性病灶硬度的方法學(xué)探討[J].中國臨床實(shí)用醫(yī)學(xué),2008,2(8):6-7.

[3] Kleinman ME,Greives MR,Churgin SS,et al.Hypoxia-induced mediators of stem/progenitor cell trafficking are increased in children with hemangioma[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2007,27(12):2664-2670.

[4] Colonna V,Resta L,Napoli A,et al.Placental hypoxia and neonatal haemangioma:clinical and histological observations[J].Br J Dermatol,2010,162(1):208-209.

[5] MacFie CC，Jeffery SL.Diagnosis of vascular skin lesions in children:an audit and review[J].Pediatr Dermatol,2008,25(1):7-12.

[6] Léauté-Labrèze C,Dumas de la Roque E,Hubiche T,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med,2008,358(24):2649-2651.

[7] Storch CH,Hoeger PH.Propranolol for infantile haemangiomas:insights into the molecular mechanisms of action[J].Br J Dermatol,2010,163(2):269-274.

[8] 楊金權(quán), 冷應(yīng)書.彩色多普勒超聲在周圍淺表血管瘤診斷中的應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2013,23(11):1859-1861.

[9] 方北,何昌穎,李開林,等.高頻超聲及彩色多普勒顯像診斷軟組織血管瘤的應(yīng)用價(jià)值[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2013,30(5):869-871.

[10] Bingham MM,Saltzman B,Vo NJ,et al.Propranolol reduces infantile hemangioma volume and vessel density[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2012,147(2):338-344.

[11] Talaat AA,Elbasiouny MS,Elgendy DS,et al.Propranolol treatment of infantile hemangioma:clinical and radiologic evaluations[J].J Pediatr Surg,2012,47(4):707-714.

[12] 甘曼,位紅芹,柳建華.常規(guī)超聲及超聲彈性成像對乳腺腫塊的定性診斷價(jià)值[J].放射學(xué)實(shí)踐,2015，30(3):286-289.

[13] Kutz AM,Aranibar L,Lobos N,et al.Color Doppler ultrasound follow-up of infantile hemangiomas and peripheral vascularity in patients treated with propranolol[J].Pediatr Dermatol,2015,32(4):468-475.