胰腺神經內分泌腫瘤影像學分級評價及進展

任帥， 劉林祥， 王中秋

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms,NENs)是一組臨床及生物學特征、預后多變的異質性腫瘤，從生長非常緩慢到具有高度侵襲性，甚至惡性程度極高[1]。WHO 2010年NENs分類將中高分化神經內分泌腫瘤命名為神經內分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)，將低分化神經內分泌腫瘤命名為神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)，目前的觀點至少認為所有的NENs均具有潛在惡性。NENs可發(fā)生于全身各個部位，包括胃腸道、胰腺、膽管、肝、腎上腺髓質、副神經節(jié)、甲狀腺、甲狀旁腺以及其他部位的神經內分泌細胞。胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms,pNENs)是主要發(fā)生于胰腺和小腸上部的NENs。pNENs較為罕見，發(fā)病率約為1/100000,約占所有胰腺腫瘤的1%～2%[2]，歐美國家的發(fā)病率逐年上升。目前pNENs的分級主要依靠術后組織病理學檢查，但是如果在術前就能對pNENs的分級進行評估，則更有利于治療方案的制定。近年來，已有不少研究采用影像學方法(如CT和MRI等)對pNENs進行分級，本文對目前pNENs的影像學分級研究進展進行簡要概述。

pNENs的臨床表現

pNENs是一組異質性腫瘤，推測其起源于腸嗜鉻樣細胞，如胰島細胞[3]。pNENs在大部分病例中為散發(fā)，然而它們也可作為多種綜合癥的一部分而出現，如多發(fā)性內分泌腫瘤1型(MEN1)、林島綜合癥(Von Hippel-Lindau Syndrome，VHL)、結節(jié)性硬化、神經纖維瘤病等。根據其臨床上有無功能活性激素分泌的能力，pNENs可分為功能性和無功能性腫瘤(nonfunctional pancreatic endocrine neoplasms，NF-pNEN)[4]。功能性腫瘤包括胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰多肽瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽瘤(VIP瘤)、生長抑素瘤和5-羥色胺NET(類癌)等，其臨床表現因腫瘤分泌的主要活性物質不同而異，如Whipple三聯征、卓一艾綜合征、糖尿病等；NF-pNEN早期常無特異性臨床表現而被偶然發(fā)現，當腫瘤生長較大壓迫或浸潤鄰近臟器時，才產生如上腹部不適和疼痛、梗阻性黃疸、黑便等表現[5]。

pNENs的診斷

1.pNENs的神經內分泌標志物診斷

pNENs標記物分為特異性和非特異性的，前者主要位于胃腸道，如胃泌素(胃泌素瘤)、胰高血糖素(胰高血糖素瘤)、胰島素(胰島素瘤)、血管活性腸肽(VIP瘤)、生長抑素(生長抑素瘤)、5-羥色胺和其代謝物5-HIAA(小腸類癌)等。非特異性標記物主要有嗜鉻蛋白A(chromogranin A，CgA)、神經元特異烯醇化酶(neuronal specific enolase，NSE)、突觸素(synaptophysin，Syn)等。

CgA是應用較多且敏感性較強的一種標記物，相關研究顯示CgA水平對于NENs有診斷及預后提示價值[6]。NENs患者的CgA水平可升高300多倍，但在約75%的胰島素瘤及分化差的NEC中CgA可不升高。要文青等[7]發(fā)現CgA在pNET中的陽性率為98.3%，pNEC中的陽性率為75%。然而在長期服用質子泵抑制劑藥物、肝腎功能衰竭和慢性胃炎的患者中，CgA水平也可升高，可能會對檢測結果產生干擾。

2.pNENs的病理組織學診斷

根據WHO 2010分類標準，pNENs的分級建立在核分裂象和Ki-67增殖指數的基礎上，腫瘤級別與其預后明顯相關。1級(G1)pNENs定義為核分裂象<2個/10HPF或Ki-67增殖指數≤2；2級(G2)pNENs定義為核分裂象為2～20個/10HPF或Ki-67增殖指數在3%～20%之間；3級(G3)pNEC定義為核分裂象>20個/10HPF或Ki-67增殖指數>20%[8](表1)。pNENs鏡下形態(tài)多樣，呈小梁狀、條索狀、巢狀、菊形團等器官樣結構，也可呈實性排列；間質可多可少，可有淀粉樣物質沉積。此外，pNENs偶爾可見混雜有增生的腺管或小導管[9]。大多數pNENs分化較好，分化差者較為少見，因此，pNENs多為G1級和G2級。

表1 WHO 2010胰腺神經內分泌腫瘤病理分類標準

3.pNENs的影像學診斷

影像學檢查主要用于pNENs的初步診斷和后期的病情監(jiān)測,常用檢查手段主要包括CT、MRI、超聲、超聲內鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)、PET、生長抑素受體顯像(somatostatin receptor scintigraphy,SRS)、融合成像(PET/CT、SPECT/CT)等[10]。CT和MRI有助于腫瘤定位，在評價腫瘤與周圍鄰近器官、血管關系，發(fā)現肝臟、淋巴結轉移等方面具有重要意義；EUS可發(fā)現最小5 mm的胰頭腫物；18F標記氟代脫氧葡萄糖PET/CT對NEC有較好的診斷價值，且能判斷患者預后[11]；111銦、123碘和99m锝等核素標記的奧曲肽廣泛地應用于NET的臨床顯像研究中[12]，Octreoscan是最早核素標記的生長抑素類似物，可用于SRS中，在胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤的臨床診斷中起重要作用；SRS可以用來明確那些懷疑pNENs轉移的病灶[13]，并可對原發(fā)及轉移病灶進行定位。由于pNENs患者往往沒有特異性的臨床癥狀，且發(fā)病隱匿，所以單一的檢查方法很容易造成漏診，一旦臨床懷疑pNENs，可聯合幾種診斷方法進行評價。

影像學手段對pNENs分級的評估

對于pNENs患者，術前準確診斷和分期對患者的預后尤為重要，而目前該腫瘤術前正確診斷主要依靠影像學方法[14]。隨著影像技術的快速發(fā)展，采用影像定量技術對pNENs進行評價，更有助于對其進行準確分級，如動態(tài)增強CT的CT比、MRI的ADC值及PET的最大標準化攝取值(Standardized Uptake Value,SUVmax)等參數。

1.CT對pNENs分級的評估

增強CT是一種被廣泛認可的診斷pNENs并對其進行分期的影像檢查方法。典型pNENs在增強CT動、門脈期表現為體積較小、實性、富血供的病灶。在每一期CT圖像上，通常對腫瘤的以下特征進行描述：腫瘤的位置、數目、最大徑、邊界，門脈期腫瘤強化程度(是否均質)，腫瘤是否伴有鈣化、囊變壞死、胰管擴張，增強各期中腫瘤的強化模式等。此外，通常還會對腫瘤的T分期及淋巴結轉移進行評價。低級別腫瘤中，腫瘤通常邊界清晰、均一強化、富血供；高級別腫瘤中，腫瘤通常邊界不清、強化不均、血供差并伴胰管擴張[15]。

Takumi等[16]在對G1、G2 pNENs的對比研究中發(fā)現G2腫瘤明顯大于G1腫瘤，所有出現肝臟轉移的病灶均為G2pNENs，G2pNENs增強掃描門脈期密度低于或等于周圍胰腺實質；聯合腫瘤大小(≥20 mm)、M1分期、門脈期病灶密度低于或等于周圍胰腺實質等影像表現，G2 pNENs的診斷準確率為82%。Horiguchi等[17]采用CT定量方法對pNENs進行評價，將動脈期病灶CT值與周圍胰腺實質CT值的比值定義為CT比，研究發(fā)現G3 pNEC的CT比顯著低于G1、G2 pNENs，利用CT比診斷pNEC的敏感度、特異度、準確率分別為100%、94%、95%。Kim等[18]對161例經手術證實的pNENs進行回顧性分析，首先對組織切片進行病理學分級，然后對患者術前CT圖像進行分析，發(fā)現當門脈期CT比<1.1時，鑒別診斷G3 pNEC與G1、G2 pNENs的敏感度、特異度分別為92.3%、80.5%，pNEC有時還會出現邊界不清、病灶直徑>3 cm、伴發(fā)胰膽管擴張及血管侵犯等征象。

2.MRI對pNENs分級的評估

良好的軟組織分辨率與多參數、多方位成像使MRI已經成為一種有效的胰腺成像方式。pNENs的典型MRI表現包括T1WI上呈低信號，T2WI上呈高信號，增強掃描病灶快速強化。DWI是目前唯一能從微觀方面反映水分子擴散運動的成像技術，而ADC值是反映水分子擴散能力的量化指標，通過對ADC值進行定量分析可提高對pNENs分級的準確性[19-20]，對于腫瘤的良惡性及治療后反應評價有重要價值。Lotfalizadeh等[21]在研究中發(fā)現，隨著pNENs級別升高，其對應ADC值明顯下降，鑒別G3 pNEC的敏感度、特異度分別為100%、92%，這可能與病灶中細胞密度及纖維化程度相關。Kim等[22]對G1、G2 pNENs進行比較，發(fā)現盡管70%的G1與90%的G2 pNENs均表現為擴散受限，但其ADC值仍有差異，區(qū)分兩者的敏感度和特異度可達70%和86%。此外，聯合高b值的DWI和T2WI也有助于提高pNENs的檢出率[23]。

同CT圖像分析相似，在MRI圖像上通常也是對病灶本身信號的變化及其周圍伴發(fā)的征象進行分析描述[24]。Guo等[25]發(fā)現,病灶體積較大、邊界不清、強化較弱，伴發(fā)壞死、胰管擴張及遠處轉移在G3 pNEC中更常見；與組織病理結果相對照，還發(fā)現Ki-67增殖指數和有絲分裂計數與病灶大小、胰管擴張及遠處轉移呈正相關，與ADC值呈負相關，這與前面報道相吻合。Lotfalizadeh等[21]發(fā)現， G1、G2 PNENs在MRI增強掃描動靜脈期通常表現為稍高信號，而G3 pNEC一般為低信號。

3.PET/CT對pNENs分級的評估

PET/CT結合解剖成像與功能成像，可提高腫瘤的檢測能力。一般來說，分化較好的pNENs生長緩慢，糖代謝水平較低，18F-FDG作用有限，而G3 pNEC糖代謝水平較高，PET能顯示其較高的FDG攝取。Tomimaru等[26]在研究中發(fā)現SUVmax與pNENs腫瘤分級明顯相關，隨著SUVmax的增高，pNENs表現為惡性的特點也隨之增多，G3 pNEC的SUVmax明顯高于G1、G2級腫瘤；當滿足腫瘤大小≥25 mm及SUVmax≥2.5時，診斷G3 PNEC的敏感度、特異度、準確度分別為100%、71.9%、75%。此外，通過PET/CT測得的容積參數如腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume,MTV)、總病灶糖酵解值(total lesion glycolysis,TLG)等幾種新的預后指標，提供了整個腫瘤的全面評價信息，同時這些參數也可用來預測胰腺的治療反應[27]。已有國外文獻報道[28]，18F-FDG PET/CT可用來評價VHL綜合癥相關性pNENs的分級及轉移，如Satoh等[28]在研究中發(fā)現對于發(fā)生轉移的pNENs，其TLG值顯著高于未發(fā)生轉移者；對G2 pNENs而言，其MTV和TLG值明顯高于G1pNENs。以上研究證實可借助 PET/CT來預測pNENs的轉移并對其進行分級診斷。

4.超聲對pNENs分級的評估

超聲診斷pNENs有多種途徑，如傳統(tǒng)的經腹超聲、EUS、超聲造影及內鏡下細針穿刺。新的超聲技術如彈性成像、對比增強及多普勒超聲擴大了其使用范圍[29]。此外，超聲可以對感興趣器官進行實時動態(tài)檢查，被檢組織特性可以通過靜脈注射的超聲微泡的流入與流出模式而展現。EUS檢測pNENs的敏感度、特異度分別為87.2%、98%[30]。pNENs的常見超聲表現為低回聲腫塊周圍伴高回聲暈。管海濤等[31]對NF-pNEN的超聲表現與病理分級進行對照分析，發(fā)現不同級別腫瘤間具有差異性；G1級腫瘤多為圓形、卵圓形，邊界清楚，直徑<2 cm，多數內部回聲均勻；G2、G3級腫瘤多為分葉狀或不規(guī)則狀，邊界模糊，直徑>3 cm，內部回聲常不均勻；肝臟淋巴結轉移及鄰近組織血管侵犯均出現于G2、G3級NF-pNEN。

綜上所述，盡管目前pNENs的分級主要依靠術后組織病理學活檢，但術前采用影像學方法進行診斷及分級對患者治療方式的選擇及預后評估具有重要意義。影像定量技術中，如CT、MRI上病灶本身強化特點、病灶與周圍胰腺實質密度或信號的比值，DWI的ADC值及PET/CT的SUVmax、MTV、TLG等參數的測量對pNENs分級具有重要指導價值。隨著影像技術的不斷發(fā)展，聯合CT、MRI、PET/CT、超聲等多模態(tài)影像技術對PNENs分級評價有待于進一步研究與推廣。

參考文獻：

[1] Rufini V,Baum RP,Castaldi P,et al.Role of PET/CT in the functional imaging of endocrine pancreatic tumors[J].Abdom Imaging,2012,37(6):1004-1020.

[2] Asa SL.Pancreatic endocrine tumors[J].Mod Pathol,2011,24 (Suppl 2):S66-77.

[3] Khagi S,Saif MW.Pancreatic neuroendocrine tumors:targeting the molecular basis of disease[J].Curr Opin Oncol,2015,27(1):38-43.

[4] Cheng Y,Zhan H,Wang L,et al.Analysis of 100 consecutive cases of resectable pancreatic neuroendocrine neoplasms:clinicopathological characteristics and long-term outcomes[J].Front Med,2016,10(4):444-450.

[5] Belousova E,Karmazanovsky G,Kriger A,et al.Contrast-enhanced MDCT in patients with pancreatic neuroendocrine tumours:correlation with histological findings and diagnostic performance in differentiation between tumour grades[J].Clin Radiol,2017,72(2):150-158.

[6] Kim M,Lee S,Lee J,et al.The role of plasma chromogranin a as assessment of treatment response in non-functioning gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs)[J].Cancer Res Treat,2016,48(1):153-161.

[7] 要文青,王威亞,李甘地.64例胰腺神經內分泌腫瘤的臨床病理特征[J].中華腫瘤雜志,2014,36(4):287-293.

[8] Uccelli F,Gavazzi F,Capretti G,et al.Parenchyma-sparing surgery for pancreatic endocrine tumors[J].Updates Surg,2016,68(3):313-319.

[9] 常曉燕,賈叢偉,孟云霄,等.胰腺導管內神經內分泌腫瘤的臨床病理學分析[J].中國醫(yī)學科學院學報,2016,38(5):568-573.

[10] Kartalis N,Mucelli RM,Sundin A.Recent developments in imaging of pancreatic neuroendocrine tumors[J].Ann Gastroenterol,2015,28(2):193-202.

[11] Has Simsek D,Kuyumcu S,Turkmen C,et al.Can complementary68Ga-DOTATATE and18F-FDG PET/CT establish the missing link between histopathology and therapeutic approach in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J].J Nucl Med,2014,55(11):1811-1817.

[12] Sundin A.Radiological and nuclear medicine imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2012,26(6):803-818.

[13] Jilesen AP,Hoefnagel SJ,Busch OR,et al.The influence of somatostatin receptor scintigraphy during preoperative staging of non-functioning pancreatic neuroendocrine tumours[J].Clin Radiol,2016,71(6):537-542.

[14] 吉帆,孔嶷,征錦.無功能性胰腺神經內分泌腫瘤的CT表現與病理對照[J].放射學實踐，2013，28(11):1148-1151.

[15] Kim JH,Eun HW,Kim YJ,et al.Pancreatic neuroendocrine tumour (PNET):Staging accuracy of MDCT and its diagnostic performance for the differentiation of PNET with uncommon CT findings from pancreatic adenocarcinoma[J].Eur Radiol,2016,26(5):1338-1347.

[16] Takumi K,Fukukura Y,Higashi M,et al.Pancreatic neuroendocrine tumors:correlation between the contrast-enhanced computed tomography features and the pathological tumor grade[J].Eur J Radiol,2015,84(8):1436-1443.

[17] Horiguchi S,Kato H,Shiraha H,et al.Dynamic computed tomography is useful for prediction of pathological grade in pancreatic neuroendocrine neoplasm[J].J Gastroenterol Hepatol,2017,32(4):925-931.

[18] Kim DW,Kim HJ,Kim KW,et al.Neuroendocrine neoplasms of the pancreas at dynamic enhanced CT:comparison between grade 3 neuroendocrine carcinoma and grade 1/2 neuroendocrine tumour[J].Eur Radiol,2015,25(5):1375-1383.

[19] 馮貴堂,韓東明,岳巍,等.多參數MRI在診斷腦膠質瘤中的價值及其與Ki67的相關性分析[J].放射學實踐,2017,32(5):483-487.

[20] Negri F,Bono NE,Barbalace S,et al.Use of DWI in identification of small solid pancreatic focalities (≤2cm)[J].Acta Biomed,2016,87(Suppl 3):20-27.

[21] Lotfalizadeh E,Ronot M,Wagner M,et al.Prediction of pancreatic neuroendocrine tumour grade with MR imaging features:added value of diffusion-weighted imaging[J].Eur Radiol,2017,27(4):1748-1759.

[22] Kim JH,Eun HW,Kim YJ,et al.Staging accuracy of MR for pancreatic neuroendocrine tumor and imaging findings according to the tumor grade[J].Abdom Imaging,2013,38(5):1106-1114.

[23] Rocio GC,Roberto GF,Alberto CB,et al.Imaging approaches to assess the therapeutic response of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs):current perspectives and future trends of an exciting field in development[J].Cancer Metastasis Rev,2015,34(4):832-842.

[24] Jang KM,Kim SH,Lee SJ,et al.The value of gadoxetic acid-enhanced and diffusion-weighted MRI for prediction of grading of pancreatic neuroendocrine tumors[J].Acta Radiol,2014,55(2):140-148.

[25] Guo C,Chen X,Xiao W,et al.Pancreatic neuroendocrine neoplasms at magnetic resonance imaging:comparison between grade 3 and grade 1/2 tumors[J].Onco Targets Ther,2017,10(7):1465-1474.

[26] Tomimaru Y,Eguchi H,Tatsumi M,et al.Clinical utility of 2-18F-Fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in predicting World Health Organization grade in pancreatic neuroendocrine tumors[J].Surgery,2015,157(2):269-276.

[27] Dholakia AS,Chaudhry M,Leal JP,et al.Baseline metabolic tumor volume and total lesion glycolysis are associated with survival outcomes in patients with locally advanced pancreatic cancer receiving stereotactic body radiation therapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2014,89(3):539-546.

[28] Satoh K,Sadowski SM,Dieckmann W,et al.18F-FDG PET/CT volumetric parameters are associated with tumor grade and metastasis in pancreatic neuroendocrine tumors in von hippel-lindau disease[J].Ann Surg Oncol,2016,23(Suppl5):714-721.

[29] Bor R,Fábián A,Szepes Z.Role of ultrasound in colorectal diseases[J].World J Gastroenterol,2016,22(43):9477-9487.

[30] Puli SR,Kalva N,Bechtold ML,et al.Diagnostic accuracy of endoscopic ultrasound in pancreatic neuroendocrine tumors:a systematic review and meta analysis[J].World J Gastroenterol,2013,19(23):3678-3684.

[31] 管海濤,趙金麗,湯偉,等.非功能性胰腺神經內分泌腫瘤超聲表現與病理分級對照分析[J].臨床超聲醫(yī)學雜志,2016,18(9):611-614.