CT評估胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤預(yù)后的價值分析

張士朋， 陳乃剛， 王彥潤， 俱京濤， 呂英剛

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤[1]。其中，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastrointestinal neuroendocrine neoplasm，GI-NEN)所占比例最大，約占55%～75%[2]，且發(fā)病率逐年升高[3，4]。GI-NEN一般無典型的臨床癥狀及體征，大部分依靠胃鏡病理和術(shù)后病理才能發(fā)現(xiàn)。目前國內(nèi)外研究一致認(rèn)為GE-NEN的影像學(xué)特征具有一定的特異性且可以預(yù)測腫瘤的病理分級[5，6]，另有研究證實GI-NEN 的腫瘤病理分級與患者預(yù)后相關(guān)[7]。然而目前針對CT評估GE-NEN預(yù)后的研究較少，其臨床應(yīng)用價值尚不明確。本研究通過分析經(jīng)病理證實的GI-NEN患者的CT影像資料，探討利用CT評估GI-NEN預(yù)后的可能性，以為患者提供精準(zhǔn)和個體化的治療方案，改善預(yù)后。

材料與方法

1.病例資料

收集本院2010年1月-2015年1月經(jīng)術(shù)后病理證實為GI-NEN的患者共48例，其中男28例，女20例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①存有術(shù)后病理標(biāo)本，且根據(jù)2010年的WTO標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行過KiG67或核分裂象的計數(shù)，并進(jìn)行病理分級；②基本狀況、檢查檢驗結(jié)果、病程記錄等臨床資料完整；③接受術(shù)后隨訪，且有確切的隨訪記錄；④精神狀態(tài)良好，生命體征平穩(wěn)，能配合研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤或嚴(yán)重疾??；②病理特征不典型。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者了解研究目的并簽署知情同意書。48例患者平均年齡為(60.82±10.22)歲，有臨床癥狀的有40例(83.33%)，主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、排便習(xí)慣改變、消化道出血等消化系統(tǒng)癥狀，臨床表現(xiàn)無特異性。

2.檢查方法

48例患者術(shù)前均行胃腸道CT平掃和多期增強(qiáng)掃描(GE Light speed VCT 64排螺旋CT，層厚0.625 mm，層間距0.5 mm，矩陣256×256)，增強(qiáng)掃描采用非離子型對比劑優(yōu)維顯(370 mg I/mL)。動脈期、門脈期、延遲期分別于注射對比劑后25 s、50～60 s、120 s開始掃描。

3.圖像分析

獲取圖像后，由2位專業(yè)的影像科醫(yī)生采用盲法進(jìn)行閱片，當(dāng)2人意見不一致時，經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。觀察指標(biāo)包括強(qiáng)化程度、形態(tài)、腫瘤長徑、腫瘤體積、是否囊變、壞死或潰瘍、TNM分期等。

4.病理分析方法

以病理結(jié)果作為診斷GI-NEN的金標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)中或胃、腸鏡下大體可見：消化道壁內(nèi)寬基底腫物，呈結(jié)節(jié)狀或扁平丘狀；消化道粘膜通常完整，腫瘤較大者可有潰瘍；質(zhì)地硬，活動度差，無包膜；多位于粘膜下層，可侵及漿膜層。腫瘤病理標(biāo)本鏡下可見：中等大小圓形或卵圓形細(xì)胞，輕度異形，呈巢樣、腺管樣或菊團(tuán)樣排列；細(xì)胞質(zhì)豐富，核染色深，核分裂象少見；間質(zhì)增生，血管豐富；免疫組織染色化學(xué)標(biāo)記示細(xì)胞向上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌雙向分化[8]。

根據(jù)增殖指數(shù)(KiG67)和核分裂象數(shù)將GI-NEN分為G1、G2和G3共三級。G1和G2級為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)，G3級為神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)[9]?；旌闲韵偕窠?jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoendocrine carcinoma，MANEC)，病理表現(xiàn)為腺癌細(xì)胞與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞至少各占30%，根據(jù)其生物學(xué)特點，歸為NEC[9]。

5.隨訪

對所有參與研究的48例患者進(jìn)行為期2年的隨訪，首次隨訪為治療結(jié)束后3個月，之后每隔3個月電話隨訪一次。終點事件定義為：患者隨訪期間發(fā)生不良預(yù)后事件，包括患者GI-NEN腫瘤復(fù)發(fā)、分期上升、出現(xiàn)其它器官轉(zhuǎn)移和因腫瘤及其并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。患者拒絕訪問、中途退出、死于其他與研究無關(guān)的原因定義為失訪。終點總生存期(overall survival，OS)為患者從病理確診到死亡日期或隨訪截止時間。

6.統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

1.GI-NEN患者CT表現(xiàn)

48例GI-NEN患者中，3例常規(guī)軸面CT未發(fā)現(xiàn)異常，但三維多平面重建發(fā)現(xiàn)腸壁扁丘狀增厚。腫瘤發(fā)生部位為胃部5例，回腸3例，結(jié)腸7例，直腸38例。病理結(jié)果為NET 23例，NEC 25例；腫瘤長徑為(2.02±0.79) cm，腫瘤體積為(5.25±1.58) cm3；腫塊形態(tài)有腫塊型和浸潤型，可伴囊變、壞死或潰瘍，也可有周圍組織浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；GI-NEN血供豐富，增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化(圖1)。

48例患者的CT分期與病理類型的相關(guān)性分析見表1。GI-NEN的影像學(xué)分期與腫瘤病理類型之間存在相關(guān)性：T分期在NEC與NET患者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而M、N分期在NEC與NET患者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 CT分期與病理分級的相關(guān)性

2.影響GE-NEN預(yù)后的因素分析

隨訪結(jié)束時，26例患者生存狀況良好，22例出現(xiàn)了終點事件，其中腫瘤復(fù)發(fā)7例，分期上升4例，死亡11例。根據(jù)全體患者生存狀況繪制生存曲線(圖2)。將可能影響疾病預(yù)后的影響因素(基線資料、CT征象)逐個納入Log-rank檢驗中進(jìn)行單因素分析，計量資料分組的最佳診斷點通過ROC曲線確定(圖3，表2)，結(jié)果顯示年齡、性別、腫瘤形態(tài)、是否囊變、壞死或潰瘍、N分期對GI-NEN預(yù)后無顯著影響(P>0.05)；腫瘤體積、腫瘤長徑、病理分級、T分期、M分期對GI-NEN預(yù)后有影響，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表4 患者預(yù)后影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

表2 評估GI-NEN預(yù)后的計量資料ROC曲線分析結(jié)果

表3 患者預(yù)后不良因素的Log-rank檢驗

3.影響GE-NEN預(yù)后的多因素分析

對單因素分析存在統(tǒng)計學(xué)差異的因素行進(jìn)一步的多因素COX回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤長徑、腫瘤體積在多因素COX回歸分析中對患者預(yù)后的影響不明顯(P>0.05)；T分期(P=0.038)和M分期(P=0.048)是影響預(yù)后的獨立影響因素(表4)。

討 論

GI-NEN是一組具有顯著異質(zhì)性的腫瘤，具有遍布全身、惰性生長、惡性程度差異大、易侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特性[10，11]。GI-NEN患者早期常無特殊癥狀[12]，臨床確診和預(yù)后評估主要依賴術(shù)后的病理學(xué)檢查，給術(shù)前治療方案的選擇和患者預(yù)后評估帶來困難[13]。

早期GI-NEN患者的癥狀以無特異性的消化道癥狀為主，只有少數(shù)功能性的GI-NEN可能引起神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤綜合征,如臉紅和憋喘等[13]，本研究中患者癥狀均不典型，未發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤綜合征的病例，因此臨床上僅憑癥狀和體征較難判定GI-NEN的分期和病程發(fā)展。

GI-NEN的主要CT征象為腸壁局限性增厚和腫塊形成，本研究中病例的CT征象與既往研究基本相符。相關(guān)研究Meta分析結(jié)果顯示GI-NEN以小腸和直腸發(fā)病多見[14]，而本研究中發(fā)病于直腸的患者最多，發(fā)病于小腸的較少，可能與樣本量不足或種族差異有關(guān)[15]。腫瘤的T分期與病理分級相關(guān)，惡性程度高的腫瘤浸潤層次更深；而M、N分期與病理分級無相關(guān)性，即某些偏良性的腫瘤亦可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

蒙珍琦等[16]對119例患者進(jìn)行隨訪，得到GI-NEN的1年生存率為83.9%，3年生存率為64.2%。本研究隨訪周期為2年，隨訪周期內(nèi)45.83%(22/48)的患者出現(xiàn)了終點事件，病死率為22.92%(11/48)，生存率為77.08%(37/48)，與既往較大樣本的研究結(jié)果基本相符。

NEN的惡性程度主要取決于腫瘤的大小，浸潤深度及組織學(xué)分化程度；當(dāng)腫瘤直徑≥2 cm時，50%可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，當(dāng)瘤體浸潤至固有肌層時，轉(zhuǎn)移風(fēng)險明顯增高，預(yù)后較差[12]。本研究通過Log-rank檢驗得出病理分級、腫瘤體積、腫瘤長徑、T分期、M分期對GI-NEN的預(yù)后有影響。通過ROC曲線的約登指數(shù)得出腫瘤長徑評估預(yù)后不良的最佳截點為2.5 cm，即腫瘤長徑≥2.5 cm的患者預(yù)后不良的可能性較大；T3、T4分期也提示預(yù)后不良，即腫瘤浸透固有肌層、達(dá)粘膜下層或侵及周圍器官時，預(yù)后不良。結(jié)合既往研究筆者分析不良預(yù)后可能與轉(zhuǎn)移風(fēng)險相關(guān)。

圖1 GI-NEN患者。a) CT平掃示直腸中段局部右側(cè)壁結(jié)節(jié)狀稍增厚，大小約14mm，右側(cè)周圍見一枚直徑約16mm的稍大淋巴結(jié)影； b) CT增強(qiáng)掃描動脈期示結(jié)節(jié)強(qiáng)化； c) CT增強(qiáng)掃描靜脈期示增厚區(qū)強(qiáng)化不均勻； d) CT平掃冠狀面圖像； e) 病理示G1期GI-NEN，腫瘤細(xì)胞CKAE1/AE3()，CD56()，Syn()，CgA(-)，P53(+)，Ki67標(biāo)記指數(shù)小于2%。

圖2 GI-NEN患者的生存曲線。 圖3 多種因素對GI-NEN預(yù)后的ROC曲線。

通過COX回歸分析進(jìn)一步得出CT征象中的腫瘤T分期和M分期是患者預(yù)后的獨立危險因素，而腫瘤體積及腫瘤長徑對患者預(yù)后的影響不明顯。結(jié)合病理結(jié)果進(jìn)行分析，T分期對預(yù)后的預(yù)測價值可能與GI-NEN的病理分級有關(guān)，即存在部分惡性程度低的 NET，雖然僅侵及淺表層次，但受累面積廣；同樣存在惡性程度高的NEC，雖然浸潤層次深，且侵及周圍組織，但受累面積小[17]。因此，通過CT獲得的腫瘤T、M分期能更好地評估GI-NEN的預(yù)后。這提示臨床和影像科醫(yī)生應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)CT提示可能存在的危險因素，及時制定相應(yīng)的治療方案，以延長患者生存期，提高生存質(zhì)量。

本研究存在以下不足：由于GI-NEN的發(fā)病率較低，本研究搜集的病例數(shù)較少，且缺乏功能性GI-NEN的病例資料；另外，CT作為一種放射性的檢查方法，是醫(yī)用電離輻射增加的主要原因，可能增加了腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，而低劑量CT掃描的應(yīng)用可能彌補(bǔ)這一缺陷[18]。

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