mTORC1信號(hào)通路及其與糖尿病的相關(guān)研究進(jìn)展

吳迪　劉江華

【摘要】哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）是屬于PIKKs激酶家族成員的一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過(guò)形成2種獨(dú)特的多蛋白復(fù)合物mTORC1和mTORC2發(fā)揮其調(diào)控細(xì)胞各項(xiàng)功能的重要作用。近年來(lái)，mTORC1信號(hào)通路因其與生物合成、細(xì)胞自噬、介導(dǎo)免疫等過(guò)程密切相關(guān)而備受關(guān)注。本文就近年來(lái)mTORC1信號(hào)通路及其與糖尿病的相關(guān)研究作一綜述。

【關(guān)鍵詞】mTORC1；信號(hào)通路；糖尿病；細(xì)胞免疫

【中圖分類號(hào)】R587.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.07..04

1 mTORC1的簡(jiǎn)介

1.1 mTORC1的結(jié)構(gòu)與功能

mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）

是由哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白mTOR、mTOR調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白R(shí)aptor、哺乳動(dòng)物L(fēng)ST8同源蛋白mLST8、富脯氨酸AKT底物1-PRAS40和含DEP結(jié)構(gòu)域的mTOR交互蛋白DEPTOR這5種物質(zhì)構(gòu)成的多蛋白復(fù)合物[1]。其主要作用包括促進(jìn)細(xì)胞的生物合成、細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、抑制細(xì)胞自噬等，同時(shí)其活性受到來(lái)自雷帕霉素、胰島素、生長(zhǎng)因子、某些特定氨基酸及其衍生物、理化因素等一系列因素的嚴(yán)格控制[2]。

1.2 mTORC1信號(hào)通路

1.2.1 mTORC1上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)節(jié)

PI3K-Akt通路：胰島素樣生長(zhǎng)因子可通過(guò)絡(luò)氨酸激酶受體RTK激活PI3K-Akt信號(hào)通路，使Akt分別于絲氨酸殘基939、絲氨酸殘基981、蘇氨酸殘基1462磷酸化結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物2（Tuberous Sclerosis Complex 2，TSC2）[3]。這些TSC2的磷酸化的位點(diǎn)可以破壞TSC1/TSC2二聚體，使TSC2與TSC1不再相關(guān)聯(lián)，TSC2失去其GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein，GAP）的活性，解除其對(duì)

Rheb-GTP的水解作用。mTORC1必須通過(guò)活性小G蛋白R(shí)as同源蛋白（RHeb）激活，從而經(jīng)胰島素信號(hào)通路合成蛋白[4]。Akt也可以磷酸化PRAS40，使其從mTORC1中的Raptor上脫落，消除其阻礙Raptor與mTORC1的2個(gè)底物4EBP1和S6K結(jié)合的作用，從而達(dá)到激活mTORC1的目的。

MAPK/ERK通路：有絲分裂原，如胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF-1可以激活MAPK/ERK通路，抑制TSC1/TSC2復(fù)合體，活化mTORC1[5]。當(dāng)生長(zhǎng)因子與臨近的絡(luò)氨酸激酶受體RTK結(jié)合時(shí)，接頭蛋白GRB2結(jié)合其SH2結(jié)構(gòu)域，從而募集了能夠激活G蛋白R(shí)AS的鳥(niǎo)苷酸交換因子Sos。RAS可以激活RAS-RAF-MEK-ERK級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[6]，最終使ERK磷酸化TSC2絲氨酸殘基644，激活核糖體S6激酶RSK使其磷酸化TSC2絲氨酸殘基1798。這些磷酸化反應(yīng)可以導(dǎo)致

TSC1/TSC2二聚體的分裂，阻止其去活化Rheb，保持mTORC1活性。有相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，RSK可以磷酸化Raptor，幫助其抵抗PRAS40的抑制作用[7]。

Wnt通路：Wnt通路參與了生物體細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的調(diào)控，有研究表明該通路的激活和mTORC1的激活密切相關(guān)，Wnt通路的激活可以抑制糖原激酶GSK3B[8]。當(dāng)Wnt通路失活時(shí)，GSK3B可以使TSC2在絲氨酸殘基1341/1337位點(diǎn)磷酸化，同時(shí)磷酸化AMPK絲氨酸殘基1345位點(diǎn)，而研究表明AMPK的磷酸化是GSK3B磷酸化TSC2的必要前提條件，因此Wnt通路也參與了mTORC1信號(hào)通路的調(diào)控，也正因?yàn)槿绱薽TORC1可以促進(jìn)生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)合成[8]。

細(xì)胞因子：如TNF-α可以通過(guò)IKK2誘導(dǎo)mTOR的激活[9]。IKK2可以使TSC1在絲氨酸殘基487/511位點(diǎn)的磷酸化，從而使TSC異二聚體復(fù)合物分裂，保持Rheb-GTP結(jié)合狀態(tài)。

能量代謝：翻譯需要消耗大量的能量，特別是ATP的消耗巨大。如果ATP消耗過(guò)多，水解生成大量的AMP，

AMP/ATP比例失衡，就會(huì)導(dǎo)致AMPK的激活。AMPK，即AMP依賴的蛋白激酶，是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，是研究糖尿病及其他代謝相關(guān)疾病的核心。它表達(dá)于各種代謝相關(guān)的器官中，能被機(jī)體的運(yùn)動(dòng)、多種激素、細(xì)胞壓力以及影響細(xì)胞代謝物質(zhì)等各種刺激激活。相關(guān)研究表明，AMPK是機(jī)體保持葡萄糖平衡所必需的，其激活能改善由2型糖尿病引起的代謝失衡[10]。AMPK可以磷酸化TSC2絲氨酸殘基1387位點(diǎn)，激活其復(fù)合物的GAP活性，將

Rheb-GTP水解為Rheb-GDP。通過(guò)該途徑可以使mTORC1失活，阻礙蛋白質(zhì)的合成。AMPK還可以磷酸化Raptor的2個(gè)絲氨酸殘基位點(diǎn)。被磷酸化的Raptor可以招募14-3-3蛋白與之結(jié)合，使其可以游離于mTORC1復(fù)合體之外。缺少了Raptor的無(wú)法招募底物，就無(wú)法通過(guò)mTORC1合成蛋白質(zhì)。另外，腫瘤抑制因子絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶STK11也可以激活A(yù)MPK。深入mTORC1在這方面的研究可能有助于闡明其與腫瘤緊密聯(lián)系的機(jī)制[11]。

低氧應(yīng)激：當(dāng)細(xì)胞處于低氧環(huán)境下時(shí)，細(xì)胞會(huì)通過(guò)限制蛋白質(zhì)的合成以減少能量的消耗，低氧誘導(dǎo)因子HIF1α可以穩(wěn)定并激活REDD1的轉(zhuǎn)錄。REDD1蛋白能與TSC2相結(jié)合，阻礙14-3-3蛋白對(duì)TSC復(fù)合體的抑制作用，保持其GAP活性，維持Rheb與GDP的結(jié)合形式，從而抑制mTORC1的活性。此外，在低氧環(huán)境下，線粒體ATP合成減少，AMPK活性增加，進(jìn)而抑制mTORC1活性[12]。

1.2.2 mTORC1下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)節(jié)

mTORC1主要通過(guò)磷酸化下游的真核轉(zhuǎn)錄起始因子4E結(jié)合蛋白1（4E-BP1）和p70 S6 kinase 1（S6K1）[13]，激活mRNA5'端的翻譯起始復(fù)合物，進(jìn)而激活翻譯，調(diào)控細(xì)胞的增殖分化、自噬與調(diào)亡等。

4E-BP1：活性mTORC1可以磷酸化翻譯抑制因子4E-BP1，將其從真核轉(zhuǎn)譯起始因子eIF4E中釋放出來(lái)，然后eIF4E便與eIF4A和eIF4G相結(jié)合[14]。解旋酶會(huì)移除mRNA的5'-UTR區(qū)域的5個(gè)莖環(huán)結(jié)構(gòu)以防止蛋白質(zhì)過(guò)早的翻譯，隨后翻譯起始復(fù)合物在5'端帽狀結(jié)構(gòu)形成，開(kāi)始招募小核糖體亞基40S并掃描AUG起始密碼子起始位點(diǎn)[15]。當(dāng)核糖體接觸AUG密碼子翻譯開(kāi)始。

S6K：去磷酸化的S6K位于eIF3支架復(fù)合體上，活性mTORC1被征募至該支架復(fù)合體上然后磷酸化S6K使其激活[1]。mTORC1至少磷酸化S6K1的2個(gè)氨基酸殘基，其中最關(guān)鍵的一個(gè)修飾位于蘇氨酸殘基（T389）上[16]。mTORC1磷酸化S6K1又可以刺激PDK1磷酸化S6K1?；钚許6K1可以通過(guò)激活S6核糖體蛋白（核糖體的一個(gè)組成部分）和eIF4B并使它們被招募形成轉(zhuǎn)錄前起始復(fù)合物PIC[17]。S6K1也可以通過(guò)磷酸化mTORC1負(fù)調(diào)控區(qū)域的2個(gè)位點(diǎn)參與mTORC1的正反饋調(diào)節(jié)刺激mTORC1的活性。S6K1還可以磷酸化泛素酶β-TrCP（BTRC）降解作用的標(biāo)記物程序性細(xì)胞死亡蛋白4（PDCD4），PDCD4是一個(gè)腫瘤抑制因子，它可以通過(guò)與eIF4A相結(jié)合避免參與形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物[18]。

2 mTORC1與糖尿病

2.1 mTORC1與胰島β細(xì)胞

在胰島β細(xì)胞中，mTORC1和mTORC2扮演著各自獨(dú)特的角色，活性mTORC1通過(guò)調(diào)節(jié)Cyclin D2的合成與穩(wěn)定性來(lái)調(diào)控β細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖[19]。有研究報(bào)道對(duì)雄性肥沙鼠使用雷帕霉素rapamycin的長(zhǎng)期治療可以導(dǎo)致增加胰島β細(xì)胞凋亡和漸進(jìn)性高血糖[20]。mTORC1的激活可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素降低血糖。近年來(lái)，不斷有研究表明mTORC1在調(diào)控胰島β細(xì)胞功能上存在著兩面性，比如在對(duì)TSC2敲除小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，幼年小鼠表現(xiàn)為β細(xì)胞數(shù)量增加，出現(xiàn)低血糖和高胰島素血癥，但在老齡小鼠則表現(xiàn)為β細(xì)胞數(shù)量減少，出現(xiàn)漸進(jìn)性高血糖和低胰島素血癥[21]。S6K可以在不增加胰島β細(xì)胞數(shù)量的前提下，通過(guò)增加胰島素分泌，提高糖耐量，這表明mTORC1主要通過(guò)S6K通路調(diào)控胰島素分泌[22]。此外，有相關(guān)研究表明β細(xì)胞在2型糖尿病中因氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所導(dǎo)致的胰島素合成、分泌異常增多和β細(xì)胞凋亡也與mTORC1相關(guān)[23]。

2.2 mTORC1與糖代謝

mTORC1除了能直接通過(guò)影響胰島β細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖參與到血糖的調(diào)控中來(lái)，還能通過(guò)S6K1途徑調(diào)控HIF1α和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白SREBP1和SREBP2參與調(diào)控糖代謝[24]。HIF1α可以促進(jìn)己糖激酶、葡糖糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、乳酸脫氫酶等基因的表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖的吸收與利用。mTORC1對(duì)α-酮戊二酸脫氫酶也有抑制其活性的

作用[25]。

2.3 mTORC1與自噬

自噬是真核細(xì)胞的主要降解途徑，細(xì)胞必須通過(guò)自噬完成從細(xì)胞質(zhì)中移除受損細(xì)胞器、蛋白質(zhì)和小細(xì)胞碎片，回收老化、損傷材料，將它們分解然后合成新的細(xì)胞結(jié)構(gòu)[26]。自噬也可以清除蛋白質(zhì)聚集體和破壞細(xì)胞器，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。mTORC1在激活后可以磷酸化自噬相關(guān)蛋白

Atg13，阻止其與Atg1、Atg17、Atg101形成ULK1復(fù)合物[27]，進(jìn)而阻止細(xì)胞質(zhì)膜上ULK1復(fù)合物參與自噬體前體的形成，抑制自噬[28]。mTORC1抑制自噬的同時(shí)刺激蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞生長(zhǎng)可能導(dǎo)致受損蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的積累，進(jìn)而造成細(xì)胞水平的損害[29]。正常自噬過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題與糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥有關(guān)。

有不少研究表明，胰島β細(xì)胞自噬基因Atg7的缺失，能導(dǎo)致自噬作用減弱，血清胰島素水平下降，糖耐量減低[30]。糖尿病模型誘導(dǎo)藥物鏈脲佐菌素STZ能在作用早期增加自噬相關(guān)蛋白LC3-VMP1和Beclin-1-VMP1的表達(dá)，說(shuō)明自噬對(duì)藥物實(shí)驗(yàn)早期胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用[31]。但是，不同程度的自噬，對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的影響也不盡相同，如2型糖尿病患者中自噬體和自噬泡的累積能引起胰島β細(xì)胞的死亡增加[32]。盡管自噬對(duì)胰島β細(xì)胞作用并不十分明確，但可以肯定的是mTORC1—自噬—胰島β細(xì)胞3者之間聯(lián)系密切。

2.4 mTORC1與細(xì)胞免疫及T1DM

雷帕霉素在臨床上常作為免疫抑制劑用于抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖，但是其對(duì)mTORC1的抑制作用常常導(dǎo)致生成更多功能更強(qiáng)的記憶T細(xì)胞。雷帕霉素對(duì)mTORC1的抑制作用不僅能提高T細(xì)胞增殖期初始T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃汿細(xì)胞前體的能力[33]，還可以促進(jìn)記憶T細(xì)胞在收縮期分化為成熟的T細(xì)胞[34]。有趣的是，雷帕霉素對(duì)mTORC1的抑制可以增加老齡小鼠B細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)免疫力[35]。雷帕霉素抑制免疫系統(tǒng)的矛盾現(xiàn)象與多個(gè)因素有關(guān)，其中包括了與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg的相互作用[34]。在過(guò)去，mTOR一直被認(rèn)為是免疫細(xì)胞的一個(gè)抑制因子，但隨后不斷有研究表明mTORC1可以促進(jìn)Treg的生成，增強(qiáng)T細(xì)胞抑制免疫的作用，并且mTORC1參與調(diào)控的膽固醇和脂質(zhì)代謝和Treg產(chǎn)生的免疫抑制分子CTLA4和ICOS也存在著一定聯(lián)系[36]。

目前認(rèn)為，1型糖尿病是一種以抗原呈遞細(xì)胞APC和T細(xì)胞為介導(dǎo)的自身免疫性疾病，其發(fā)病有賴于T細(xì)胞（CD4+和CD8+）所表達(dá)的抗β細(xì)胞抗原反應(yīng)，CD8+T細(xì)胞是啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)的必備條件，而活化的CD4+T細(xì)胞則是引起T1DM的必備條件，促炎細(xì)胞因子是β細(xì)胞的中介因子。已有研究表明，敲除Rheb基因或以雷帕霉素抑制CD4+T細(xì)胞的mTORC1活性，可以抑制Th1、Th17細(xì)胞分化，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化[37]。因此可以推斷mTORC1與1型糖尿病之間存在著某種聯(lián)系。

3 結(jié) 語(yǔ)

mTORC1活性受細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)調(diào)控，其中細(xì)胞因子、能量代謝、細(xì)胞環(huán)境等信號(hào)主要經(jīng)由TSC1/TSC2-Rheb途徑傳遞。氨基酸等營(yíng)養(yǎng)分子類信號(hào)激活mTORC1的機(jī)制尚不十分清楚，但普遍被認(rèn)為是通過(guò)一條不同的獨(dú)立途徑，有眾多蛋白質(zhì)復(fù)合物參與該通路的調(diào)控。本文未就營(yíng)養(yǎng)分子如氨基酸介導(dǎo)的mTORC1信號(hào)通路的在溶酶體上激活機(jī)制作闡述，但該通路已有眾多突破性研究進(jìn)展，如該信號(hào)通路的核心骨架Ragulator五元復(fù)合物調(diào)控RHeb，mTORC1在溶酶體上的定位、組裝并招募下游蛋白的作用機(jī)制[38]；KICSTOR復(fù)合體中四個(gè)蛋白分子在GATOR1定位于溶酶體和mTORC1信號(hào)激活調(diào)控中的作用等[39]。

盡管在過(guò)去的十余年中，mTORC1信號(hào)通路在調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡、介導(dǎo)免疫等各方面機(jī)制有了較為深入的了解，與糖代謝脂質(zhì)代謝等代謝性疾病的聯(lián)系也十分明確，進(jìn)一步研究明確其調(diào)控機(jī)制可以為糖尿病及其他相關(guān)疾病的治療提供潛在的新思路和方法。

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本文編輯：吳宏艷