幽門螺桿菌感染對帕金森病臨床癥狀的影響

劉欣 劉娜 婁凡 李曉紅 任艷

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是累及多器官多系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病。除了動作遲緩、靜止性震顫和(或)肌強(qiáng)直等經(jīng)典的運(yùn)動癥狀外，還有越來越深入認(rèn)知的非運(yùn)動癥狀[1]。胃腸道受累作為PD的非運(yùn)動癥狀之一，以其早發(fā)性及較高發(fā)病率而備受關(guān)注。除了胃腸道自主神經(jīng)受累，胃腸道微生物與PD的發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀的關(guān)系也積累了一些證據(jù)[2-8]。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)為腸內(nèi)細(xì)菌，與胃十二指腸潰瘍、胃炎、胃癌等腸內(nèi)疾病的發(fā)生密切相關(guān)，然而幽門螺桿菌感染與腸外疾病也存在某種密切關(guān)系[9-10]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者感染Hp后會影響PD的運(yùn)動癥狀和運(yùn)動并發(fā)癥[6-8,11-13]，但是目前該方面的研究樣本量較小，結(jié)果也不一致，Hp感染對于PD的非運(yùn)動癥狀如便秘是否有影響目前研究較少，尚無關(guān)于根除Hp治療后對PD患者便秘影響的報道。本研究主要是對PD 患者感染Hp的情況、Hp感染及根除治療后對PD患者的運(yùn)動癥狀、運(yùn)動并發(fā)癥的影響及對便秘的影響進(jìn)行研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年12月-2016年12月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，符合中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)并接受多巴胺能藥物治療的患者42例，其中男20例，女22例，42例PD患者中根據(jù)13C尿素呼氣試驗(yàn)將PD患者分為Hp陽性組和Hp陰性組；22例是Hp陽性患者，但其中有1例根除Hp失敗，1例失訪，最終將40例PD患者納入研究，并對其進(jìn)行基本資料的收集和各項(xiàng)量表的評估，對Hp陽性組的患者還需進(jìn)行根除Hp治療后各項(xiàng)量表的評估。排除帕金森綜合征；明確PD家族史；近1個月內(nèi)服用抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑等對檢測幽門螺桿菌有影響的患者。本研究已獲得患者及家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.113C尿素呼氣試驗(yàn)

患者需空腹4～6 h，在醫(yī)生的指導(dǎo)下向含有二氧化碳吸收劑的口袋吹氣，口服1片尿素[13C]片，20 min后再次向含有二氧化碳吸收劑的口袋吹氣，由WLD600C13C呼氣分析儀對收集的氣體進(jìn)行分析，DOB值在0～4為陰性，>4為陽性。

1.2.2 Hp根除治療

對Hp陽性的PD患者給予耐信(艾司奧美拉唑)40 mg/次，2次/d，口服，阿莫西林1.0 g/次，2次/d，口服，左氧氟沙星0.2 g(或克林霉素0.5 g)/次，2次/d，口服，果膠鉍200 mg/次，2次/d，口服，療程為2周，停用PPI(質(zhì)子泵抑制劑)4周以上復(fù)查13C 尿素呼氣試驗(yàn)，Hp陰性為根除成功，Hp陽性為根除失敗。

1.2.3 多巴胺能藥物治療

Hp陽性組的PD患者根除Hp治療前至治療后12周多巴胺能藥物治療方案不變。將抗PD藥物與左旋多巴進(jìn)行等效劑量計算(LDE)。LDE計算方法[14]：LDE=左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片×1+左旋多巴控釋片×0.75+鹽酸普拉克索×100+(左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片×1+左旋多巴控釋片×0.75)×0.33(同時服用恩他卡朋片)+鹽酸司來吉蘭片×10+金剛烷胺×1。通過LDE計算方法算出PD患者的每天服用左旋多巴的總劑量。

1.2.4 療效評定

用UPDRS-Ⅲ部分評估PD患者的運(yùn)動癥狀，H&Y分級評估患者癥狀嚴(yán)重程度，UPDRS-Ⅳ部分評估運(yùn)動并發(fā)癥的情況，便秘Wexner量表(最低分為0，最高分為30分，分值越高程度越重)評估患者便秘情況，對于有“開關(guān)現(xiàn)象”的PD患者進(jìn)行“開”期時間和左旋多巴藥物起效時間的評估，以上量表分別對PD患者根除Hp治療前及治療第6周和第12周后進(jìn)行評估，且評分都是在PD患者“開”期時進(jìn)行評估。

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 PD患者Hp感染情況

42例PD患者中有22例為Hp陽性，20例為Hp陰性，其中男20例，女22例，其PD的Hp感染率為52.38%。其中男的Hp感染率為50.00%(10例)，女性Hp感染率為54.55%(12例)。

2.2 Hp陽性組和Hp陰性組基本情況比較

Hp陽性組和Hp陰性組的PD患者在年齡、病程、文化程度，UPDRS-Ⅲ評分、便秘Wexner評分等方面無明顯差異(P均>0.05)，但是Hp陽性組UPDRS-Ⅳ評分的平均值高于Hp陰性組約1.55分(P=0.016)。另外，Hp陽性組每天需要的左旋多巴等效劑量高于Hp陰性組約164.85 mg(P=0.011)，但2組間用藥種類并無明顯差異(P>0.05)(表1，圖1～2)。

表1 帕金森病Hp陽性組和Hp陰性組基本情況比較

注：UPDRS為統(tǒng)一帕金森病評定量表；H&Y分級為Hoehn & Yahr 分級；LDE為左旋多巴等效劑量；便秘評分為便秘Wexner評分

圖1 Hp陽性組和Hp陰性組用藥種類比較

圖2 Hp陽性組和Hp陰性組左旋多巴等效劑量比較 與Hp陰性組比較,*P<0.05

2.3 對PD患者Hp陽性組根除Hp治療前后各項(xiàng)量表評估的比較

根除Hp治療的第6周和第12周后與治療前UPDRS-Ⅲ，UPDRS-Ⅳ，H&Y分級、便秘Wexner評分比較都存在明顯差異(P<0.05)，“開”期時間延長，左旋多巴藥物起效時間縮短，且均有明顯差異(P<0.05)。治療第6周后和治療第12周后比較UPDRS-Ⅲ，UPDRS-Ⅳ，H&Y分級、“開”期時間、藥物起效時間和便秘Wexner評分無明顯差異(P>0.05)(表2)。對1名根除Hp治療失敗的PD患者發(fā)現(xiàn)根除前后其臨床癥狀和UPDRS-Ⅲ，UPDRS-Ⅳ，H&Y分級，便秘Wexner評分未見明顯改變。

3 討 論

幽門螺桿菌是比較常見的腸道內(nèi)細(xì)菌，PD患者Hp感染率為27%～70%[15-16]，PD患者Hp的感染患病率的差異可能與檢驗(yàn)方法的不同有關(guān)。另外，不同地區(qū)的環(huán)境、經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)療水平、患者健康意識及受教育水平也是影響PD患者Hp感染患病率的因素[17]。本研究PD患者的Hp感染率為52.38%，這與國內(nèi)的一些研究結(jié)果接近。

本研究發(fā)現(xiàn)Hp陽性組比Hp陰性組的UPDRS-Ⅳ評分及左旋多巴等效劑量高，這提示Hp感染可能會加重運(yùn)動并發(fā)癥，還可能增加每天左旋多巴的需要量。左旋多巴是改善帕金森病運(yùn)動癥狀的主要藥物，胃腸道是左旋多巴的主要吸收部位，胃腸道的蠕動、排空、酸堿度都可能影響左旋多巴的吸收[18-19]。Hp感染會破壞胃十二指粘膜[20]，使胃酸分泌減少及胃排空減慢，胃酸不足及低動力影響左旋多巴的吸收。因此，Hp感染后可能會影響左旋多巴藥物吸收，進(jìn)而影響左旋多巴的血藥濃度，從而加重運(yùn)動并發(fā)癥。另外，有些研究發(fā)現(xiàn)，PD患者感染Hp后左旋多巴的“開”期時間縮短，藥物起效時間延長，也會引起PD患者的癥狀波動[11,21]。由圖1可見感染Hp和未感染Hp的PD患者服藥抗帕金森藥物種類并無明顯差異，主要以左旋多巴和多巴胺受體激動劑為主，而Hp陽性組左旋多巴等效劑量多于Hp陰性組164.85 mg(圖2)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011)。故推測Hp感染影響左旋多巴藥物的吸收，可能會導(dǎo)致左旋多巴的利用率下降，從而會增加左旋多巴劑量來改善PD的癥狀。

本研究還發(fā)現(xiàn)根除Hp治療成功的PD患者在治療第6周和第12周后UPDRS-Ⅲ和UPDRS-Ⅳ評分均有改善，這提示根除Hp治療可能會改善PD患者的運(yùn)動癥狀和運(yùn)動并發(fā)癥，這與之前的有些研究結(jié)果相同。對于根除Hp治療后能改善以上癥狀的原因可能與左旋多巴的吸收有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，根除Hp治療后使左旋多巴的吸收提高21%～54%[22]。本研究還發(fā)現(xiàn)在根除Hp治療第6周和第12周后的H&Y分級也得到改善，這提示根除Hp治療可能會改善“開”期時PD患者的嚴(yán)重程度。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)有“開關(guān)現(xiàn)象”的PD患者根除Hp治療第6周和第12周后“開”期時間延長了2.05 h/d和2.17 h/d，每次藥物起效時間縮短了0.36 h和0.39 h，這與以往的研究結(jié)論一致，但是具體結(jié)果存在很大差異，其原因可能是本研究在評估時受主觀因素比較大，而之前的研究是通過72 h患者日記進(jìn)行評估的，時間相對準(zhǔn)確，這也是本研究的不足。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)便秘Wexner評分有一定的改善，這提示根除Hp治療后可能會改善PD患者的便秘情況，但是目前國內(nèi)外尚無關(guān)于根除Hp治療與PD患者便秘的關(guān)系研究，僅有部分對其它非運(yùn)動癥狀的報道[6]。帕金森病患者便秘癥狀的發(fā)病機(jī)制可能與胃腸蠕動減慢、結(jié)腸運(yùn)輸延遲、盆底肌收縮不協(xié)調(diào)等因素有關(guān)[23]，但是對于根除Hp治療可能會改善PD患者的便秘癥狀的機(jī)制，目前尚不清楚。本研究主要依靠量表評估，而且樣本量較少，將來仍需大樣本研究及詳細(xì)評估便秘情況的輔助檢查來進(jìn)一步證實(shí)。

表2 根除Hp治療前和治療后的各項(xiàng)指標(biāo)比較±s)

注：UPDRS為統(tǒng)一帕金森病評定量表；H&Y分級為Hoehn & Yahr 分級；便秘評分為便秘Wexner評分；開期時間為左旋多巴藥物的持續(xù)時間；起效時間為左旋多巴藥物的起效時間；P1為治療前與治療第6周后比較的P值，P2為治療前與治療第12周后比較的P值，P3為治療第6周后與治療第12周后比較的P值

本研究只有1例患者Hp根除治療失敗，其根除Hp前后的臨床癥狀及各項(xiàng)評估指標(biāo)并無明顯差異。這與之前Pierantozzi的研究結(jié)果一致[20]，但是有學(xué)者研究卻發(fā)現(xiàn)根除Hp治療失敗的患者病情會惡化，其研究認(rèn)為可能是由于Hp根除失敗后釋放大量的抗原，產(chǎn)生自身炎癥免疫增強(qiáng)，從而使病情加重[7]。對于根除Hp治療失敗是否對PD有影響，目前的研究結(jié)果也只是一些個例，若想了解兩者之間的關(guān)系仍需將來大樣本的研究來證實(shí)。

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