阿托伐他汀對(duì)慢性硬膜下血腫術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響

熊學(xué)輝 瞿丹霞 魏小川 羅杰 樊俊 黃明火

慢性硬膜下血腫(Chronic subdural hematoma,CSDH)是神經(jīng)外科相對(duì)常見的疾病，外傷是CSDH最常見的原因。CSDH在老年人中常見，特別是在服用了抗凝血?jiǎng)├夏昊颊吒壮霈F(xiàn)[1]。一般人群的年發(fā)病率為1～13/100000人,70歲以上的人每年約17～58/100000人。慢性硬膜下血腫位于硬腦膜和蛛網(wǎng)膜之間，治療方法有保守治療和手術(shù)治療兩種方式。手術(shù)治療仍然是CSDH的首選，特別出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高者或腦部受壓患者。手術(shù)方式常見的是鉆孔引流、內(nèi)鏡治療、YL-1血腫針、開顱等，常規(guī)方式是鉆孔引流，通常鉆1或2個(gè)孔，CSDH術(shù)后的預(yù)后相對(duì)較好，然而其復(fù)發(fā)率卻不低，文獻(xiàn)報(bào)道的復(fù)發(fā)率為3%～34%[2]。盡管CSDH復(fù)發(fā)與各種因素有關(guān)，但不同研究結(jié)果略有矛盾，不同的治療方法其診治效果及術(shù)后并發(fā)癥文獻(xiàn)報(bào)道不盡相同。本研究對(duì)2011年5月-2017年4月收治的80例接受手術(shù)治療的慢性硬膜下血腫患者進(jìn)行了研究，40例術(shù)后服用了阿托伐他汀，并取得了良好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年5月-2017年4月本院收治的需進(jìn)行手術(shù)治療的慢性硬膜下血腫患者80例，按照術(shù)后是否服用阿托伐他汀隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，每組各40例。對(duì)照組患者采用常規(guī)鉆孔引流術(shù)進(jìn)行治療；研究組患者在常規(guī)鉆孔引流術(shù)治療的基礎(chǔ)上口服阿托伐他汀治療。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有CSDH患者術(shù)前診斷明確，具有確實(shí)放射學(xué)證據(jù)、病史或臨床癥狀、體征。2組患者一般資料，如年齡、性別、術(shù)前GCS評(píng)分、血腫、是否服用抗凝劑、血腫量、血腫部位等比較無明顯差異(P>0.05)(表1)。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

患者術(shù)前均經(jīng)CT檢查確診，CT上血腫呈現(xiàn)為等密度、低密度或混合密度影，中線結(jié)構(gòu)移位0.5～1 cm。除了急診手術(shù)者外絕大部分患者進(jìn)行了顱腦MRI檢查，術(shù)前行大小便、血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、凝血機(jī)制、心電圖、胸片等檢查。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

有發(fā)熱、顱內(nèi)或其他部位感染、穿刺附近頭皮有感染或伴有其它皮膚疾病、嚴(yán)重的全身性疾病如營養(yǎng)不良、免疫功能缺陷、嚴(yán)重的心肺功能不全、凝血功能障礙、長(zhǎng)期服用抗凝藥物者、腎功能不全透析患者。

1.4 治療

所有患者術(shù)前仔細(xì)進(jìn)行剃頭備皮，嚴(yán)格無菌操作，根據(jù)血腫部位選擇穿刺點(diǎn)；除少部分患者不能配合采用全身麻醉外，大部分患者均在局部麻醉狀態(tài)下進(jìn)行鉆孔引流術(shù)；術(shù)中硬膜切口不宜過大，剛能容納引流導(dǎo)管即可，以避免引流過快或空氣大量進(jìn)入造成氣顱；緩慢釋放陳舊性血性液體，導(dǎo)管接三通閥和去掉內(nèi)芯的注射器，注射器內(nèi)裝滿溫生理鹽水，抬高注射器，利用重力沖洗引流血腫腔，可改變導(dǎo)管頭端深度和方向，并利用電動(dòng)手術(shù)床調(diào)節(jié)頭部的高度和左右傾斜角度，以便于徹底引流血腫腔殘留物，直到引流液清亮；沖洗結(jié)束后將導(dǎo)管固定于頭皮，三通閥門連接無菌引流袋，術(shù)后先關(guān)閉引流管上三通開關(guān)，待回病房將引流系統(tǒng)固定在與患者耳屏相同的高度后再打開三通開關(guān)，閉式引流約3～5 d；術(shù)后臥床，頭低足高位，靜滴抗生素，注意有無傷口滲液，當(dāng)患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，并從頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描確定血腫充分引流時(shí)拔除引流管；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上術(shù)后第1 d即開始給予阿托伐他汀(國藥準(zhǔn)字J20120050)輔助治療，20 mg/d，持續(xù)1～6個(gè)月，血腫完全消失且神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定2～4周后停藥。所有患者術(shù)后均隨訪1年。

1.5 觀察指標(biāo)

記錄所有患者的性別、年齡、格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分、癥狀、抗血小板聚集劑或抗凝血?jiǎng)┦褂们闆r、血腫位置、血腫體積、阿托伐他汀的應(yīng)用并記錄其持續(xù)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

術(shù)后臨床療效見表2，對(duì)照組總有效率為95%，研究組總有效率為97.5%，2組比較無明顯差異(P>0.05)；對(duì)照組術(shù)后復(fù)發(fā)率為15%，研究組為5%，2組比較有顯著差異(P<0.05)。研究組2例復(fù)發(fā)患者中1例是在隨訪4月時(shí)CT發(fā)現(xiàn)，患者并無明顯臨床癥狀，再次行鉆孔引流手術(shù)，隨訪1年未見復(fù)發(fā)；另1例是在術(shù)后6月左右復(fù)發(fā)，繼續(xù)口服阿托伐他汀并聯(lián)合高壓氧治療好轉(zhuǎn)。

表2 2組患者臨床療效比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討 論

CSDH在老年人中很常見，大部分原因由外傷引起，外傷導(dǎo)致橋梁靜脈破裂，血液與腦脊液混合積聚在2層硬腦膜之間形成血腫。CSDH形成機(jī)制已經(jīng)得到廣泛研究，但仍未得到完全確定證實(shí)。血管生成功能障礙和局部炎癥理論一直被認(rèn)為是其原因。在早期的新膜異常毛細(xì)血管和基底膜之間發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和紅細(xì)胞，提示未成熟有缺陷的新生血管存在，這是導(dǎo)致硬膜下腔重復(fù)出血和血腫擴(kuò)張的原因。來自新膜未成熟血管可導(dǎo)致血液滲漏，局部炎癥阻礙泄漏的血液被局部吸收和血管生成[3]。CSDH的新膜外部發(fā)現(xiàn)存在的血細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，可能有助于產(chǎn)生促血管生成因子如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子[4-5]。此外，在可能影響血管生成和血管通透性的CSDH血腫新膜中還發(fā)現(xiàn)了不同水平的促炎癥和抗炎分子。組織學(xué)上硬腦膜外膜有毛細(xì)血管樣溝通血管，通過硬腦膜連接，外膜毛細(xì)血管滲出被認(rèn)為是慢性硬膜下血腫擴(kuò)大的原因。

鉆孔引流是慢性硬膜下血腫的首選治療方法。然而其結(jié)果可能不能令人滿意，這種傳統(tǒng)療法可導(dǎo)致一些相關(guān)并發(fā)癥如感染、腦損傷、顱內(nèi)出血、引流不暢、血腫復(fù)發(fā)、腦脊液滲漏和癲癇發(fā)作或精神紊亂。最棘手的并發(fā)癥是血腫復(fù)發(fā)，不僅增加了醫(yī)療費(fèi)用，還增加了患者痛苦。有許多病因可導(dǎo)致CSDH復(fù)發(fā)，有時(shí)候難以治療，如慢性酒精中毒、腦萎縮、肝臟功能障礙、使用口服抗凝劑[6]、血液透析、凝血功能障礙、分流手術(shù)術(shù)后感染等。減少術(shù)后復(fù)發(fā)主要還是靠持續(xù)優(yōu)化外科技術(shù)、術(shù)中將血腫腔徹底沖洗、引流出炎癥因子，并注意操作細(xì)節(jié)，減少腦血管破裂發(fā)生率，在操作期間最大限度減少再灌注壓力波動(dòng)，保持顱內(nèi)壓相對(duì)穩(wěn)定[7]；其次還需要術(shù)后的引流通暢和精心護(hù)理，如能配合藥物治療可進(jìn)一步提高療效，并可能降低硬膜下血腫復(fù)發(fā)率。以前有研究CSDH患者口服地塞米松，然而皮質(zhì)類固醇可導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用如組織水腫和胃潰瘍，并可能危及免疫系統(tǒng)，因此未能推廣。目前國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)低劑量的阿托伐他汀在CSDH患者中取得了不錯(cuò)的療效，可減少血腫和復(fù)發(fā)，并改善神經(jīng)功能[8-11]。

阿托伐他汀是一種降低膽固醇藥物，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有助于減少血漿脂質(zhì)、抑制炎癥和促進(jìn)血管生成、降低促炎分子水平的作用。Dong Wang等[12]在成年Wistar大鼠中誘導(dǎo)SDH，用3、8 mg/kg2組不同劑量的阿托伐他汀進(jìn)行治療，檢測(cè)治療后大鼠的內(nèi)皮祖細(xì)胞CD34+/ CD133+水平，通過磁共振成像(MRI)測(cè)量血腫的體積和認(rèn)知功能的變化，用電子顯微鏡觀察血腫壁血管生成及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)和血管生成素免疫組化的表達(dá)水平，結(jié)果顯示是低劑量阿托伐他汀增加血管生成素-1和VEGF的表達(dá)水平，并減少M(fèi)MP9在SDH結(jié)締組織中的表達(dá)，導(dǎo)致血管密度增加，增強(qiáng)血管成熟；接受低劑量阿托伐他汀的大鼠SDH體積明顯減少、神經(jīng)功能缺損改善。此外，他們還對(duì)23例采用保守治療的CSDH患者進(jìn)行了研究，口服阿托伐他汀20 mg/d，服用1～6個(gè)月，結(jié)果顯示23例患者中有22例出現(xiàn)癥狀改善、血腫減少，這與大鼠動(dòng)物模型結(jié)果一致。在治療CSDH患者時(shí)本研究在傳統(tǒng)鉆孔引流術(shù)基礎(chǔ)上口服低劑量的阿托伐他汀，雖然臨床療效沒有明顯改善，但術(shù)后CSDH復(fù)發(fā)率卻顯著下降，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

鑒于本臨床研究病例數(shù)過少，且影響CSDH療效和復(fù)發(fā)的因素復(fù)雜，還需要多中心大樣本的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。但結(jié)合目前的現(xiàn)狀，小劑量阿托伐他汀治療CSDH安全有效，能使患者獲益，值得臨床上推廣和應(yīng)用。

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