雷珠單抗與曲安奈德對糖尿病黃斑水腫患者治療效果的影響

李燕霞，胡君，張薇

糖尿病黃斑水腫為糖尿病患者十分常見的并發(fā)癥，是造成糖尿病患者視力受損的一個主要原因[1]。糖尿病黃斑水腫可發(fā)生于糖尿病視網(wǎng)膜病變的任何階段，相關(guān)研究表示，約10.0%的糖尿病患者存在黃斑水腫，而在糖尿病病程超過20 a的患者中，黃斑水腫的發(fā)病率高達(dá)29.0%[2]。糖尿病黃斑水腫發(fā)病的主要原因?yàn)檠?視網(wǎng)膜屏障受到破壞，液體集聚于黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜所致[3]。目前臨床上主要通過曲安奈德、雷珠單抗等藥物玻璃體內(nèi)注射的方式對各種原因引起的黃斑水腫進(jìn)行治療，但目前臨床研究方面對于曲安奈德與雷珠單抗療效的對比研究較少。因此，本研究將探討患眼玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗、曲安奈德對糖尿病黃斑水腫患者治療效果的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2015年1月～2017年1月贛南醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院眼科接收診治的糖尿病黃斑水腫患者102例（106只眼），按照隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，每組51例。對照組男28例（28只眼），女23例（25只眼）；年齡45～72歲，平均（58.2±6.7）歲。觀察組男27例（29只眼），女24例（24只眼）；年齡46～70歲，平均（58.0±6.6）歲。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“臨床有意義的黃斑水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②黃斑中心約500μm范圍內(nèi)存在視網(wǎng)膜增厚現(xiàn)象；③經(jīng)光學(xué)相干斷層成像術(shù)顯示黃斑厚度≥250μm；④視網(wǎng)膜病變分期均為Ⅱ～Ⅳ期；⑤經(jīng)眼底熒光血管造影顯示黃斑區(qū)存在熒光素滲漏。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性青光眼者；②餐前血糖＞9 mmol/L者。

1.2 治療方法 給予兩組患者七葉洋地黃雙苷滴眼液、甲鈷胺片、復(fù)方血栓通以及卵磷脂絡(luò)合碘等常規(guī)藥物輔助治療；雙眼局部滴用抗生素眼藥水3 d，并于術(shù)前利用生理鹽水+慶大霉素沖洗患者雙眼淚道、結(jié)膜囊，并采用邦亭注射劑預(yù)防眼部術(shù)中出血。手術(shù)中，患者取仰臥位，行常規(guī)消毒、鋪巾等操作，取鹽酸丁卡因10 g/L滴于患眼結(jié)膜囊處，并采用開瞼器分開眼瞼；然后于患者八點(diǎn)鐘位置，距離角膜緣后3.50 mm處進(jìn)針，觀察組患者于玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗（Novartis Pharma Schweiz AG，國 藥 準(zhǔn) 字 ：S20170003）0.05 ml，對照組患者則于玻璃體內(nèi)注射曲安奈德（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H53021604）0.05 mg，然后行前房穿刺并放出少量房水。術(shù)畢，取眼膏涂眼，并對患眼進(jìn)行包扎。兩組患者注射頻率均為每隔4周1次，且于連續(xù)注射3周后進(jìn)行臨床療效評估。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療后1周、1個月、3個月以及6個月時(shí)觀察記錄兩組患者的最佳矯正視力、眼壓、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度的變化情況，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；比較兩組患者眼底出血、晶狀體渾濁加重、眼內(nèi)炎癥等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0對兩組患者所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，兩組計(jì)量資料結(jié)果用“x±s”表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)；兩組計(jì)數(shù)資料結(jié)果用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者最佳矯正視力對比 治療前，兩組患者患眼最佳矯正視力接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組患者在各個時(shí)間點(diǎn)的最佳矯正視力均高于治療前，兩組患者治療后1周、1個月、3個月的最佳矯正視力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但兩組在治療后6個月時(shí)的最佳矯正視力比較，觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度對比 治療前，兩組患者患眼的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組患者患眼的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度都比治療前變薄，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患眼各個時(shí)間點(diǎn)的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均稍薄于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后1個月，觀察組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度降低幅度最大，之后卻又出現(xiàn)黃斑水腫加重的情況；但在治療后3個月時(shí)，對照組中發(fā)現(xiàn)2例患者復(fù)發(fā)，并進(jìn)行了第二次藥物注射治療，因此黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度有回升現(xiàn)象，較治療前水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組患者術(shù)后眼壓及并發(fā)癥發(fā)生情況對比 治療后，觀察組發(fā)現(xiàn)1例患者出現(xiàn)一過性高眼壓，高達(dá)28.8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），該患者未做特殊處理，其眼壓于第3天降至17.5 mmHg，且隨后觀察期內(nèi)未出現(xiàn)眼壓再次升高的情況。兩組患者治療前后眼壓均為正常范圍內(nèi)，且治療前與治療后1周、1個月、3個月以及6個月比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組之間同期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。在隨訪過程中，兩組患者患眼未出現(xiàn)嚴(yán)重眼內(nèi)部出血、晶狀體渾濁明顯、眼內(nèi)炎癥反應(yīng)或者是視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。

表1 兩組患者治療前后最佳矯正視力、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度以及眼壓對比（x±s）Table 1 The bestcorrected visualacuity,macularfovea retinalthickness,and intraocular pressure before and aftertreatmentin two groups of patients(x±s)

3 討論

糖尿病黃斑水腫的發(fā)生是由多種因素共同參與的復(fù)雜過程，與前列腺素、血管內(nèi)皮生長因子等增多以及視網(wǎng)膜缺氧等均有關(guān)系。其發(fā)病的基本原理為：長期高血糖使患者全身每個組織或者器官的微血管產(chǎn)生病變，進(jìn)而導(dǎo)致患者眼部視網(wǎng)膜內(nèi)屏障功能受到損傷，繼而使患者血管內(nèi)液體滲出，滯留并堆積在視網(wǎng)膜色素上皮層與神經(jīng)纖維層上，累計(jì)患者眼部黃斑區(qū)，最終使患者出現(xiàn)黃斑水腫[5]。黃斑水腫在臨床上常采用氪黃或氬綠格柵樣光凝治療，或者局灶光凝治療，均能夠在一定程度上緩解患者黃斑水腫病情，但亦均存在視力提高不明顯、眼壓升高等不同程度的并發(fā)癥[6]；因此，選擇一種能夠有效改善患者黃斑水腫病情，提高患者視力，且治療期間安全性更高的治療方式十分重要。近年來，玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素藥物或者抗血管內(nèi)皮生長因子藥物的治療方式，由于其臨床療效較為顯著，在黃斑水腫的臨床治療上得到愈發(fā)廣泛的應(yīng)用。

曲安奈德是一種含氟長效糖皮質(zhì)激素。具有吸收緩慢，藥效持續(xù)時(shí)間長達(dá)2～3周的特點(diǎn)；能夠使患者細(xì)胞的免疫反應(yīng)及炎癥血管的滲透性得以有效降低，并還具有降低視網(wǎng)膜病變患者視網(wǎng)膜內(nèi)皮系統(tǒng)消除顆粒性抗原或變形細(xì)胞的效果；另外，它還可以使患者效應(yīng)期免疫性炎癥反應(yīng)程度得以控制，在臨床上發(fā)揮效果較佳的抗炎作用；此外，曲安奈德還能夠抑制血管的生成，從而降低患者血管內(nèi)皮生長因子對血管通透性的影響[5,7]。曲安奈德在臨床上主要適用于視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變或者葡萄膜炎等各種原因所引起的黃斑水腫，且臨床療效良好[8]。

雷珠單抗是目前臨床上用于抑制新生血管的新型血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，是第二代經(jīng)過重組，并且可以有效識別人體血管內(nèi)皮生長因子全部同分異構(gòu)體的人源化鼠單克隆抗體片段[5]。它與人體血管內(nèi)皮生長因子的全部亞型均具有較優(yōu)的的特異性與親和力，其主要作用機(jī)理為結(jié)合人體血管內(nèi)皮生長因子，并通過拮抗作用使新生血管生成受到較明顯的抑制，患者患眼血管通透性得以降低，還使患者患眼血-視網(wǎng)膜屏障的通透性得以有效調(diào)控，最終促使患者患眼視網(wǎng)膜內(nèi)滲液被吸收，使患者眼部黃斑水腫情況得以顯著緩解[9]。由于雷珠單抗相對分子質(zhì)量小，因而較容易穿透視網(wǎng)膜，它可以在注射1 h內(nèi)完全滲透患者患眼視網(wǎng)膜全層，生物利用度在50.0%～60.0%[10]。相關(guān)研究表示，經(jīng)患眼玻璃體注射雷珠單抗治療糖尿病黃斑水腫安全性高、有效性好，臨床應(yīng)用價(jià)值高[11-12]。

由上述研究結(jié)果可得，于患者患眼玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗或曲安奈德均對糖尿病黃斑水腫具有顯著的臨床治療效果，且兩組患者在治療后最佳矯正視力、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度、眼壓等情況均得以有效改善；在光學(xué)相干斷層成像術(shù)方面，觀察組與對照組分別在治療后1個月、3個月時(shí)，病情嚴(yán)重程度最小，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度最?。欢谧罴殉C正視力方面，對照組在治療后1個月時(shí)最佳矯正視力最好，觀察組則在治療后3個月時(shí)達(dá)到最佳，這可能是因?yàn)椴糠只颊咴谥委熀蟪霈F(xiàn)復(fù)發(fā)有關(guān)。

綜上所述，對糖尿病黃斑水腫患者患眼玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗或曲安奈德均能夠改善患者視力，并使患者黃斑水腫情況得到明顯控制，且兩組藥物在短期內(nèi)對患者病情的治療效果區(qū)別不甚明顯；而在治療后6個月時(shí)，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗患者的視力改善效果明顯優(yōu)于對照組，且穩(wěn)定性更加。因此，在臨床實(shí)際應(yīng)用中，對于雷珠單抗或者使曲安奈德的選擇還應(yīng)從患者角度出發(fā)，綜合考慮各方面因素，最終做出最適合患者病情的選擇。

參考文獻(xiàn)

[1] 滕榮建,毛細(xì)花,張麗娜,等.玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療糖尿病黃斑水腫的臨床療效分析[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育,2017,15(3)：268-271.

[2]李超,李斌,鄭波濤.糖尿病黃斑水腫患者白內(nèi)障術(shù)中玻璃體腔注射曲安奈德的臨床觀察[J].中國眼耳鼻喉科雜志,2015,15(1)：32-35.

[3] 林鵬耀,王康,李娜,等.視網(wǎng)膜光凝術(shù)后Tenon囊下注射曲安奈德對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜厚度的影響[J].眼科新進(jìn)展,2012,32(12)：1134-1136.

[4] 杜波,朱濤,徐夏冰,等.康柏西普聯(lián)合激光光凝治療糖尿病黃斑水腫43例臨床分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2016,16(31)：6148-6151.

[5] 王博,吳京,馬明,等.玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗與曲安奈德治療糖尿病黃斑水腫的療效對比分析[J].眼科新進(jìn)展,2015,35(3)：246-249.

[6] 付浴東,孟旭霞,王大博,等.雷珠單抗單次玻璃體腔注射對糖尿病黃斑水腫的治療作用[J].國際眼科雜志,2017,17(3)：504-507.

[7] 楊杰,彭振宇,黃慧,等.激光聯(lián)合曲安奈德治療糖尿病黃斑水腫的療效[J].國際眼科雜志,2013,13(5)：960-962.

[8] 金昱,石安娜,劉淼.玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗(Ranibizumab)治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫[J].眼科新進(jìn)展,2014,34(9)：855-857.

[9]田軍.玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合PDT治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志,2015,36(2)：152-154.

[10]王麗波,周欣,吳蘇敏,等.雷珠單抗聯(lián)合激光治療BRVO合并黃斑水腫的療效和安全性分析[J].國際眼科雜志,2017,17(6)：1112-1115.

[11]高雯,易湘龍.玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗與激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫的療效與安全性的Meta分析[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,37(10)：1321-1325.

[12]孫莉,張文芳,王玉萍,等.玻璃體腔分別注射雷珠單抗與曲安耐德并聯(lián)合黃斑格柵光凝治療黃斑水腫的臨床分析[J].蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,40(3)：38-40,44.