嬰幼兒內(nèi)源性褪黑素晝夜節(jié)律性變化與丙泊酚量效關(guān)系的相關(guān)性研究

章征兵，萬(wàn)彩云，羅春芳，謝維炎，許凱，馮應(yīng)輝

(江西省兒童醫(yī)院，南昌 330006)

褪黑素主要是由哺乳動(dòng)物和人類的松果體產(chǎn)生的一種吲哚類神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有廣泛的生理活性，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)褪黑素具有鎮(zhèn)靜催眠抗焦慮及鎮(zhèn)痛作用。而人體內(nèi)血清褪黑素的分泌在嬰幼兒期保持高水平，6歲時(shí)達(dá)高峰，以后隨著年齡增長(zhǎng)分泌量逐漸減少；晝夜節(jié)律性變化則表現(xiàn)為分泌峰值在午夜2-3點(diǎn)，白天水平很低，分泌量可相差五倍之多。基于以上幾點(diǎn)我們認(rèn)為理論上嬰幼兒體內(nèi)褪黑素晝夜分泌水平不同，機(jī)體對(duì)麻醉藥物的敏感性也會(huì)發(fā)生變化，即麻醉藥物量效關(guān)系也會(huì)發(fā)生改變。故本研究探討嬰幼兒內(nèi)源性褪黑素晝夜節(jié)律性變化與丙泊酚量效關(guān)系的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患兒家長(zhǎng)或合法監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。選擇2016年1月-2017年5月在我院行手術(shù)治療的ASAⅠ-Ⅱ級(jí)患兒90例。入選標(biāo)準(zhǔn)：1.日常生活規(guī)律多為早晨7時(shí)±1h起床，晚間22時(shí)±1h睡眠；2.術(shù)前肝腎功能正常，且排除精神、神經(jīng)疾病、惡性腫瘤、失明、失眠癥、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及其它心血管系統(tǒng)疾??；3.無(wú)服用鎮(zhèn)靜催眠藥物史；4.年齡為2-6歲；5.無(wú)嚴(yán)重感染及嚴(yán)重窒息，術(shù)前不需吸氧及機(jī)械通氣。將患兒按麻醉誘導(dǎo)時(shí)間點(diǎn)不同分為M組（上午8-9時(shí)）、A組（下午14-15時(shí)）、N組（凌晨1-2時(shí)）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法及監(jiān)測(cè)指標(biāo) 所有患兒均采用全身麻醉，術(shù)前不給鎮(zhèn)靜藥。入室連續(xù)監(jiān)測(cè)ECG、HR、BP、SpO2、RR、BIS 值， 通過(guò)靜脈抽取約 3ml靜脈血，血樣立刻注入無(wú)菌真空非抗凝管中，在室溫22℃下靜置2h后，3000r/min離心10min，抽取上層清液置入離心管中，于－20℃冰箱冷凍保存，用ELISA法對(duì)褪黑素濃度進(jìn)行檢測(cè)。在抽取標(biāo)本后，經(jīng)靜脈每20s注射丙泊酚0.5mg/kg，直到腦電雙譜指數(shù)（BIS）評(píng)分降至50，記錄BIS評(píng)分達(dá)到50所需丙泊酚總劑量，同時(shí)抽血監(jiān)測(cè)患兒此時(shí)丙泊酚血藥濃度(高效液相色譜法)；并記錄患兒意識(shí)消失時(shí)丙泊酚的用量及HR、BP。當(dāng)BIS評(píng)分達(dá)50以后，在施用其他麻醉藥物完成麻醉處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用中位數(shù)(范圍)表示。采用t檢驗(yàn)、方差分析、秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)和組間的比較，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 患兒臨床指標(biāo)比較 3組患兒在體質(zhì)量、年齡、男女比例、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前BIS值方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，（P＞0.05)。 見表 1。

表1 患兒臨床指標(biāo)比較

表1 患兒臨床指標(biāo)比較

組別 n M組A組N組30 30 30體質(zhì)量（kg） 男/女（例） 年齡（m） 手術(shù)時(shí)間（min） BIS值16.3±2.9 15.9±3.3 16.1±3.2 20/10 19/11 20/10 36.3±4.6 35.6±5.2 35.4±4.8 40.1±8.5 41.6±9.3 42.8±9.5 94.8±4.2 95.1±5.0 94.7±4.4

2.2 患兒血漿褪黑素濃度及BIS值達(dá)50時(shí)丙泊酚用量和丙泊酚血藥濃度比較 M組與A組各項(xiàng)指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；N組褪黑素濃度較M組和A組高，而丙泊酚用量及丙泊酚血藥濃度低于M組和 A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)（見表 2）。

2.3 患兒意識(shí)消失時(shí)丙泊酚的用量及HR、BP比較N組患兒意識(shí)消失時(shí)丙泊酚的用量及HR、MAP均低于M組和A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)見表3。

表2 患兒血清褪黑素濃度、丙泊酚用量及丙泊酚血藥濃度比較（

表2 患兒血清褪黑素濃度、丙泊酚用量及丙泊酚血藥濃度比較（

注：與 M 組比較，*P＜0.05；與 A 組比較，#P＜0.05。

組別n 褪黑素濃度（pg/ml)丙泊酚血藥濃度(ug/ml)丙泊酚用量(mg)50.1±3.3 51.6±3.9 33.8±4.1*#M組A組N組30 30 30 88.4±22.1 86.4±19.8 236.7±23.5*#3.13±0.56 3.28±0.52 2.08±0.50*#

表3 患兒意識(shí)消失時(shí)丙泊酚的用量及HR、BP比較（x±s）

3 討論

臨床麻醉工作中如何達(dá)到個(gè)體化、精準(zhǔn)化已成為目前麻醉探討的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。這不僅需要在實(shí)施麻醉時(shí)考慮個(gè)體差異性，還需要考慮時(shí)相差異性。近年來(lái)，人們逐漸發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律對(duì)麻醉類藥物的影響，比如局麻藥、肌松藥等晝夜的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)均存在不同[1]。

而掌控晝夜節(jié)律的起搏點(diǎn)受褪黑素的調(diào)節(jié)。褪黑素主要是由哺乳動(dòng)物和人類的松果體產(chǎn)生的一種吲哚類化合物[2]，它的分泌具有晝夜節(jié)律性，主要表現(xiàn)為分泌峰值在午夜2-3點(diǎn)，白天水平很低，分泌量可相差五倍之多[3]，這個(gè)特點(diǎn)在本研究結(jié)果中也有體現(xiàn)。人體內(nèi)血清褪黑素的分泌不僅有晝夜節(jié)律性而且有年齡相關(guān)性，褪黑素在人類出生3個(gè)月時(shí)開始分泌，在嬰幼兒期保持高水平，6歲時(shí)達(dá)高峰，以后隨著年齡增長(zhǎng)分泌量逐漸減少[4]。褪黑素具有廣泛的生理活性，它對(duì)晝夜節(jié)律、性成熟及生殖、衰老、免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激等都有調(diào)節(jié)作用[5]。目前研究表明其在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠、抗焦慮、麻醉上也具有一定作用[6]。

丙泊酚是一種新型、短效和起效迅速的麻醉藥物，它具有起效快恢復(fù)迅速的特點(diǎn)，是目前較理想的催眠性靜脈全身麻醉藥物[7]。丙泊酚的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)可因年齡、體重、性別、肝腎功能等因素而導(dǎo)致個(gè)體差異[8]，同時(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)同劑量丙泊酚在不同時(shí)間給藥產(chǎn)生的麻醉作用時(shí)間可相差三倍[9]。本研究結(jié)果顯示N組即凌晨1-2時(shí)用丙泊酚誘導(dǎo)的患兒，在BIS值達(dá)50時(shí)丙泊酚用量及丙泊酚血藥濃度明顯低于M組和A組；同時(shí)N組患兒意識(shí)消失時(shí)丙泊酚的用量及HR、MAP均低于M組和A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示丙泊酚在凌晨1-2時(shí)誘導(dǎo)藥效大于白天；而本研究三組患兒術(shù)前肝腎功能正常，在體重、年齡、男女比例方面無(wú)差異，排除了年齡、體重、肝腎功能和性別差異對(duì)結(jié)果的影響。同時(shí)我們注意到N組患兒褪黑素濃度明顯高于M組和A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示丙泊酚的量效關(guān)系即藥效學(xué)與嬰幼兒內(nèi)源性褪黑素晝夜節(jié)律性變化相關(guān)，即嬰幼兒體內(nèi)褪黑素濃度越高丙泊酚的藥效越強(qiáng)。許多麻醉藥都是Y-氨基丁酸受體（GABA)的正性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，丙泊酚也不例外，研究表明丙泊酚通過(guò)激活氯離子通道，作用于γ-氨基丁酸受體，產(chǎn)生抑制性突觸后電位[10]。而褪黑素同樣也能調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸受體，增強(qiáng)腦內(nèi)GABA的結(jié)合，增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的氯離子內(nèi)流，使神經(jīng)細(xì)胞超極化，產(chǎn)生抑制作用[11]，這與丙泊酚有著類似的作用。同時(shí)外源性褪黑素作為術(shù)前用藥還可以減少丙泊酚和硫噴妥鈉的誘導(dǎo)用量，Naguib等[12]在全麻誘導(dǎo)前50min口服0.2mg·kg-1褪黑素可以讓硫噴妥鈉使半數(shù)患者語(yǔ)言能力和睫毛反射消失的相對(duì)效能提高1.3-1.4倍，而丙泊酚則可提高1.7-1.8倍，這也為本研究的結(jié)論提供了佐證。

綜上所述，丙泊酚的量效關(guān)系即藥效學(xué)與嬰幼兒內(nèi)源性褪黑素晝夜節(jié)律性變化相關(guān)，即午夜嬰幼兒體內(nèi)褪黑素濃度越高丙泊酚的藥效也越強(qiáng)。

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