腦影像學(xué)對重度抑郁障礙預(yù)后預(yù)測的研究進(jìn)展

孫 珊，沈宗霖，程宇琪，許秀峰

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650032)

重度抑郁障礙(Major Depressive disorder，MDD)是一種常見的心境障礙，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，MDD是目前世界疾病負(fù)擔(dān)第三大疾患[1]。世界衛(wèi)生組織預(yù)測：到2020年MDD將成為全球疾病負(fù)擔(dān)第二大疾患，2030年將成為全球第一大疾病負(fù)擔(dān)[2]。近年對MDD患者腦結(jié)構(gòu)、功能的相關(guān)研究大幅增加，研究主要聚焦在探索MDD影像學(xué)相關(guān)的發(fā)病機(jī)制。盡管在這一領(lǐng)域已取得了較大進(jìn)展，但這些研究結(jié)果并未給當(dāng)前診斷和治療范式帶來任何改變，目前對MDD療效和預(yù)后仍缺乏有效的預(yù)測手段。另一方面，目前MDD的治療結(jié)局較差，既往研究表明，約2/3的MDD患者在經(jīng)過有效抗抑郁藥治療后仍不能達(dá)到臨床緩解[3]。而腦影像學(xué)被認(rèn)為可能是預(yù)測療效和判斷預(yù)后的潛在方法。因此，通過腦影像學(xué)探索預(yù)測MDD的治療結(jié)局成為一個新的研究方向。本文對抗抑郁藥治療MDD的治療結(jié)局及相關(guān)腦結(jié)構(gòu)和功能的影像學(xué)改變對預(yù)測MDD預(yù)后進(jìn)行綜述。

1 腦結(jié)構(gòu)影像對MDD治療及預(yù)后的預(yù)測研究

1.1 額葉

前額葉結(jié)構(gòu)異常在MDD發(fā)病機(jī)制中具有重要意義，它與MDD患者的認(rèn)知功能和情緒調(diào)節(jié)異常有關(guān)。薈萃分析顯示，與正常人群相比，MDD患者背外側(cè)和背內(nèi)側(cè)前額葉灰質(zhì)體積較小[4]。MDD患者前額葉的灰質(zhì)體積、皮層厚度與疾病的嚴(yán)重性呈負(fù)相關(guān)[5-6]；Li等[7]對44例復(fù)發(fā)性MDD患者經(jīng)過6周抗抑郁藥治療后，未緩解MDD組左背外側(cè)前額葉皮層灰質(zhì)體積較已緩解MDD組?。魂P(guān)于老年MDD患者的研究顯示，相比于正常對照組，MDD患者組前額皮層、顳葉灰質(zhì)體積較小，治療后，未緩解組MDD患者眶額葉皮層體積更小，緩解組MDD患者前額葉體積及皮層厚度增加[8-9]，提示額葉皮質(zhì)厚度越薄、灰質(zhì)體積越小，則MDD越不容易緩解。

以上研究結(jié)論提示額葉灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變可能是MDD疾病嚴(yán)重性和抗抑郁治療效果的雙重指標(biāo)，即額葉體積的減小可能不僅僅是MDD的生物學(xué)標(biāo)記，也是MDD治療緩解不良的生物學(xué)標(biāo)記。

1.2 海馬

腦影像學(xué)研究涉及最多的腦區(qū)為海馬區(qū)，雖然眾多研究結(jié)果同樣存在異質(zhì)性，但大部分研究均顯示MDD患者海馬灰質(zhì)體積是減小的[10]。有家族史的MDD患者及首發(fā)未用藥和緩解期MDD患者，都有不同程度的海馬灰質(zhì)體積減小[11-13]，說明海馬與MDD的起病和發(fā)展密切相關(guān)。同時，不同程度的海馬體積變化可以預(yù)測MDD的嚴(yán)重程度。此外，MDD的復(fù)發(fā)次數(shù)、嚴(yán)重程度及治療難易程度與海馬灰質(zhì)體積相關(guān)[11,14]，推測海馬體積可能是辨別MDD臨床特征的標(biāo)志。

Hsieh等[15-16]研究表明，MDD患者中海馬體積較大者的疾病緩解率相對較高。較早的一項研究[17]結(jié)果顯示，較小的海馬體積與較長的累計患病時間存在相關(guān)性。Vakili等[18]研究表明，MDD患者經(jīng)過氟西汀治療8周后，女性治療有效者的右側(cè)海馬體積大于治療無效者。S?mann等[19]通過對167例MDD患者進(jìn)行為期5周的抗抑郁藥物治療后，結(jié)果顯示在基線期左側(cè)海馬體積較大的MDD患者抗抑郁藥物治療效果較好。Frodl等[20]對復(fù)發(fā)性抑郁患者進(jìn)行三年隨訪，結(jié)果顯示患者海馬體積較小，即較小海馬體積的MDD患者預(yù)后較差。Maller等[21]研究顯示，較大的海馬尾與抗抑郁藥治療后疾病緩解呈正相關(guān)，提示海馬尾體積可能是抗抑郁藥治療敏感性的一個潛在的生物標(biāo)志物。

綜上所述，相較于正常人群，MDD患者海馬體積較小，同時MDD疾病嚴(yán)重程度可能與海馬體積減小相關(guān)，而較大的海馬體積可能作為MDD的保護(hù)性因素，更有利于疾病的治療和預(yù)后。

1.3 扣帶回

扣帶回是眶額皮質(zhì)、杏仁核、島葉、中隔核和下丘腦相互連接的重要區(qū)域，是與情感整合功能相關(guān)的重要腦區(qū)[22]。多項Meta分析均報道，MDD患者的雙側(cè)前扣帶回灰質(zhì)體積較正常人群小，這是唯一最穩(wěn)定的腦區(qū)改變，且病程越長的患者這種變化越明顯[4,23]。隨后有研究顯示，經(jīng)過6個月隨訪，經(jīng)治療MDD未緩解患者的后扣帶皮質(zhì)明顯薄于MDD已緩解患者[24]。S?mann等[19]研究表明，在MDD患者中，雙側(cè)后扣帶回灰質(zhì)體積較大與治療有效存在相關(guān)。Serra-Blasco等[25]進(jìn)行5年自然病程隨訪研究，結(jié)果表明右前扣帶回較大體積是最佳預(yù)測抑郁癥緩解的變量。

綜合以上研究推測，經(jīng)抗抑郁藥物治療后，扣帶回灰質(zhì)體積較大的MDD患者預(yù)后較好。

1.4 杏仁核

杏仁核在處理情緒過程中發(fā)揮著重要作用，其參與情感和記憶的活動，且涉及獎勵過程、攻擊性、母性、性及攝食等行為，并通過調(diào)節(jié)對外部刺激的情感反應(yīng)參與認(rèn)知功能[26-27]，杏仁核在MDD患者對負(fù)性情緒處理及負(fù)性評價過程中也是一個關(guān)鍵性的腦區(qū)[28]。

在腦結(jié)構(gòu)研究中，杏仁核區(qū)域同樣是重點腦區(qū)，但研究結(jié)果異質(zhì)性較大，有些研究報道MDD患者杏仁核體積和密度較健康對照組低，也有研究報道MDD患者的杏仁核體積和密度較健康對照組高，另外一些研究報道MDD患者與健康對照之間杏仁核體積及密度沒有明顯差異[13,29]。Hamilton等[30]對杏仁核感興趣區(qū)的研究顯示，杏仁核僅在未服藥的MDD患者中體積小，而其后Bora等[4]的VBM薈萃分析中顯示，首發(fā)未服藥MDD患者的杏仁核灰質(zhì)體積與慢性患者及健康對照組相比，杏仁核灰質(zhì)體積較小，與之前的研究結(jié)果相吻合，由此推測抗抑郁藥物治療或許可以逆轉(zhuǎn)受MDD影響而縮小的杏仁核體積。然而，有ROI薈萃分析得出了完全相反的結(jié)果：杏仁核體積在MDD早期階段增加，但隨疾病病程發(fā)展而減小(在女性中較為明顯)[31]。

在MDD病程發(fā)展過程中，杏仁核的體積可能存在動態(tài)變化，具體變化模式的相關(guān)研究尚不充分，故需要更多的相關(guān)領(lǐng)域研究對此進(jìn)行佐證，因此以杏仁核體積變化預(yù)測MDD治療預(yù)后的證據(jù)不足。

1.5 其他腦區(qū)

顳葉在MDD患者的腦結(jié)構(gòu)影像研究中常被涉及，顳葉結(jié)構(gòu)改變可能與疾病治療相關(guān)，MDD患者顳中回和海馬旁回體積減小較為常見[4]，邱美慧[32]研究結(jié)果顯示，相比于健康對照組，單相抑郁組患者雙側(cè)顳上回體積較小。楊舒然等[33]研究顯示，首發(fā)未經(jīng)治療的MDD患者組右側(cè)顳上回體積較大。但有研究表明經(jīng)過抗抑郁治療后上述改變可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，經(jīng)治療后MDD緩解組顳下回皮質(zhì)厚度較MDD未緩解組增加[34]。由此推測，在MDD的發(fā)生和治療過程中顳葉可能存在結(jié)構(gòu)動態(tài)的改變，這種改變可能有助于診斷和預(yù)測MDD的發(fā)生及治療效果。

楔前葉是默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)的重要腦區(qū)，首發(fā)抑郁癥患者主要表現(xiàn)為楔前葉體積增大，而病程較長的慢性患者則表現(xiàn)為楔前葉體積減小[6]，由此推測，在疾病初始階段，楔前葉可能代償性增大，隨病程進(jìn)展后楔前葉體積可能逐漸減小。既往研究表明MDD患者的頂葉、左側(cè)頂上回、左側(cè)頂下回、緣上回皮層厚度較正常人群厚[6]，且MDD患者左側(cè)頂下回皮層表面積更大，右側(cè)頂下回皮層表面積更小，雙側(cè)楔前葉皮層折疊系數(shù)更小[35]，右側(cè)楔前葉體積更大[36]。

2 腦功能影像對抑郁癥治療及預(yù)后的預(yù)測研究

功能磁共振(fMRI)作為現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)發(fā)展的重要工具，在臨床上疾病的診斷方面，從原來磁共振技術(shù)的單一形態(tài)學(xué)進(jìn)化到形態(tài)學(xué)與功能相結(jié)合。靜息態(tài)fMRI(Resting-state fMRI，rs-fMRI)是指患者在安靜、閉目、完全放松、盡量不思考問題的狀態(tài)下進(jìn)行fMRI掃描，其反映的是大腦處于靜息狀態(tài)下的神經(jīng)活動。目前對于rs-fMRI的數(shù)據(jù)分析方法主要有局部一致性(Regional Hemogeneity，ReHo)和低頻振幅(Amplitude of Low frequency Fluctuation，ALFF)，應(yīng)用感興趣區(qū)分析(Region of Interest，ROI)和獨立成分分析(Independent Component Analyzsis，ICA)等可建立腦功能連接和功能網(wǎng)絡(luò)。

大量影像學(xué)研究觀察到MDD患者的多個腦區(qū)存在功能和結(jié)構(gòu)的異常，其中主要包括杏仁核、海馬、前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)、后扣帶回皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)以及神經(jīng)回路的異常，包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)等[37-39]。

同時，He等[40]研究顯示，難治性抑郁癥(Treatment resistant depression, TRD)的病理機(jī)制可能是對認(rèn)知控制的損害，而治療敏感性抑郁癥(Treatment sensitive depression, TSD)主要觸發(fā)了情感處理和情感認(rèn)知功能的損害。該研究表明，靜息態(tài)腦功能連接狀態(tài)的不同反映了TSD與TRD不同的病理生理機(jī)制，可能對區(qū)分兩種類型的MDD、預(yù)測預(yù)后和選擇治療方案起到指導(dǎo)意義。Johansen-Berg等[41]研究顯示，MDD治療效果與ACC膝下部介導(dǎo)的與眶額皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、伏隔核、下丘腦以及杏仁核或海馬之間的高強(qiáng)度連接有關(guān)。Wang等[42]研究顯示，背內(nèi)側(cè)前額葉功能連接強(qiáng)度的減低與MDD癥狀改善相關(guān)。治療前ACC喙部(rACC)活動增高是預(yù)測后續(xù)較好的抗抑郁治療效果的可靠指標(biāo)[43]。MDD患者治療前眶額葉皮質(zhì)連接水平增加也可作為抗抑郁藥物治療有效的標(biāo)志[44]。Cheng等[45]研究顯示，尾狀核、枕葉、顳葉皮質(zhì)靜息態(tài)功能變化是MDD患者臨床緩解最佳的預(yù)測指標(biāo)，抗抑郁藥使用5小時和4周的靜息態(tài)下神經(jīng)變化可能預(yù)測MDD患者預(yù)后的情況。Gong等[46]研究顯示，左側(cè)海馬的點效率降低與基線期抑郁程度呈負(fù)相關(guān)。Wu等[47]研究顯示，相比較于TSD患者，TRD患者前額葉皮層區(qū)域的ReHo值較低，而顳葉邊緣區(qū)域的ReHo值較高。

綜上所述，隨著rs-fMRI的發(fā)展，對MDD的功能影像學(xué)的認(rèn)識不斷完善，尤其在MDD的發(fā)病機(jī)制及疾病發(fā)展階段的腦功能影像學(xué)變化中不斷取得新的研究進(jìn)展。

3 總結(jié)與展望

目前研究結(jié)果表明，許多重要腦區(qū)(海馬、額葉、扣帶回等)結(jié)構(gòu)及功能的相關(guān)改變貫穿于MDD的起病到轉(zhuǎn)歸整個發(fā)展過程，且經(jīng)過抗抑郁藥物治療后MDD患者腦結(jié)構(gòu)和功能可能發(fā)生變化，故推測某些變化可能可以作為抗抑郁藥治療MDD效果及轉(zhuǎn)歸的早期預(yù)測指標(biāo)。既往研究表明抗抑郁治療效果可能通過治療前腦局部結(jié)構(gòu)和功能變化來進(jìn)行預(yù)測，但需更加深入探索MDD患者治療前后腦結(jié)構(gòu)、功能活動與癥狀改善之間的關(guān)系，以及腦影像學(xué)預(yù)測MDD預(yù)后的有力證據(jù)。

綜上所述，目前MDD患者腦結(jié)構(gòu)與腦功能異常的研究結(jié)果尚不一致，這可能與研究樣本量、疾病特點、治療情況、數(shù)據(jù)采集和分析方法等多種因素有關(guān)。既往研究主要以基線期MRI感興趣腦區(qū)結(jié)構(gòu)、功能橫向研究預(yù)測預(yù)后為主要研究方向，而隨著病程發(fā)展的縱向研究較少且不夠深入，特別是抗抑郁治療后縱向腦影像MRI長時程隨訪研究較少。為更好預(yù)測MDD轉(zhuǎn)歸的生物學(xué)標(biāo)記，今后研究應(yīng)加大樣本量，并按照MDD的不同亞型、起病時間和癥狀群，結(jié)合相關(guān)領(lǐng)域?qū)W科，實現(xiàn)多學(xué)科交叉、多模態(tài)的縱向MRI研究，在影像學(xué)方面為疾病診斷、療效評估和預(yù)后預(yù)測提供更多幫助，更為選擇抗抑郁藥治療方案以及研發(fā)更有效的抗抑郁藥物提供影像學(xué)參考。

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