抗γ-氨基丁酸B型受體腦炎7例

崔曉燕 付振強(qiáng) 王夢(mèng)涵 張博愛，2

1鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科（鄭州 450052）；2河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室（鄭州 450052）

自身免疫性腦炎（AE）泛指一類由于免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸或神經(jīng)元胞膜及膜內(nèi)蛋白的自身抗體而導(dǎo)致的疾?。?］，抗γ-氨基丁酸（γ?aminobutyric acid，GABA）B型受體腦炎（抗GABAB受體腦炎）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種 AE，由 LANCASTER 等［2］首先報(bào)道，主要表現(xiàn)為癲癇，伴記憶障礙、意識(shí)行為紊亂。該病在國內(nèi)的報(bào)道較少，其臨床癥狀較重，且易復(fù)發(fā)，但對(duì)糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白沖擊治療反應(yīng)良好，早期應(yīng)用對(duì)預(yù)后十分重要［3］。本研究通過分析7例診斷為抗GABAB受體腦炎患者的臨床表現(xiàn)、生化特點(diǎn)、影像特征及轉(zhuǎn)歸，以期提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年1月至2016年12月本院收治的AE患者，篩選其中符合最新AE確診及很可能診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且腦脊液和（或）血清抗GABA抗體陽性的病例共7例，其中男5例，女2例，年齡59～73歲，平均（64.7±1.6）歲。

1.2 方法 回顧性分析7例診斷為抗GABAB受體腦炎患者臨床表現(xiàn)、生化特點(diǎn)、影像學(xué)特征、治療與轉(zhuǎn)歸。生化檢查主要包括腦脊液和血清生化檢驗(yàn)；影像學(xué)檢查包括頭顱MRI、胸部CT等；病理檢查為肺組織活檢。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 7例患者中3例急性起病，4例亞急性起??；4例有前驅(qū)感染史，其中上呼吸道感染3例，腹瀉1例；首發(fā)癥狀4例癲癇，1例認(rèn)知功能減退，2例精神異常。7例患者主要表現(xiàn)均為癲癇，5例出現(xiàn)精神異常，2例有認(rèn)知功能減退，5例病程中出現(xiàn)意識(shí)障礙。1例經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為小細(xì)胞肺癌，1例經(jīng)全身PET?CT考慮肺癌，4例增強(qiáng)CT示肺部占位，疑診肺癌。

2.2 生化特點(diǎn) 6例患者腦脊液及血清抗GABARB抗體IgG均為陽性，1例腦脊液抗GABARB抗體陽性，血清抗體未檢測(cè)；6例均有腦脊液白細(xì)胞數(shù)目增高，淋巴細(xì)胞比率升高，2例蛋白升高，3例患者腦脊液免疫球蛋白IgG增高。

2.3 影像學(xué)與組織病理學(xué)檢查 7例患者均行腦MRI、胸部CT、腹部及泌尿系統(tǒng)彩超等檢查。4例患者腦MRI發(fā)現(xiàn)異常改變，釓噴酸葡胺增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化，病灶累及海馬（圖1）、額葉、顳葉、枕葉、島葉，2例為非特異性改變，胸部CT檢查5例發(fā)現(xiàn)右肺占位，1例經(jīng)全身PET?CT檢查考慮肺癌，2例纖維支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)新生物，其中1例病理證實(shí)為小細(xì)胞肺癌，另一例家屬拒行活檢，疑診肺癌。7例患者腹部及泌尿系統(tǒng)彩超未見異常。3例患者腦電圖有輕度至中度彌散異常。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 6例患者給予激素和（或）丙種球蛋白沖擊治療。激素治療具體為靜脈滴注甲潑尼龍首次劑量480 mg/d，每5天劑量減半，至改口服潑尼松片40 mg/d，或靜脈滴注甲潑尼龍1 000 mg/d，每5天劑量減半，至改口服潑尼松60 mg/d。丙種球蛋白使用方案為0.4g/（kg.d），5 d為1個(gè)療程。對(duì)癥治療包括：抗癲癇、維持水電解質(zhì)平衡等。1例確診后，給予激素沖擊治療，患者計(jì)算力恢復(fù)，記憶力較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查腦脊及血清抗GABARB抗體陰性，腦MRI海馬異常信號(hào)消失；1例經(jīng)增強(qiáng)CT檢查考慮中心性肺癌后給予了4次化療，病情好轉(zhuǎn)，癲癇控制。1例由于經(jīng)濟(jì)原因，治療上僅給予對(duì)癥處理，病情未見好轉(zhuǎn)。

圖1 抗GABAB受體腦炎MRI特點(diǎn)Fig.1 MRI characteristics of anti?GABAB receptor encephalitis

3 討論

目前報(bào)道的抗GABA受體腦炎有2種亞型，抗GABARA受體腦炎和抗GABARB受體腦炎，以后者報(bào)道的居多［5-6］。GABARB是一種G蛋白偶聯(lián)的代謝型受體受體，屬于抑制性突觸蛋白，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和維持突觸穩(wěn)定性具有重要作用，表達(dá)于突觸前及突出后部分，在大腦新皮層及海馬均有分布，在黑質(zhì)、蒼白球、外側(cè)杏仁核等處密度較大［7］。早期研究發(fā)現(xiàn)GABAB1基因敲除小鼠可表現(xiàn)為癲癇、記憶力損害［8］，亦有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層及杏仁基底外側(cè)核GABA能遞質(zhì)的降低可導(dǎo)致大鼠社會(huì)功能減退［9］，這從理論上解釋了抗GABA受體腦炎患者表現(xiàn)為癲癇、精神障礙、認(rèn)知功能降低。新近研究發(fā)現(xiàn)除了細(xì)胞源性自身抗體的致病作用外，CD8+的T細(xì)胞在GABA腦炎發(fā)病中起一定作用［10］。

本次回顧性分析的7例抗GABAB受體腦炎，急性或亞急性起病，均以癲癇為主要表現(xiàn)，或出現(xiàn)精神異常，意識(shí)障礙，認(rèn)知功能減退。事實(shí)上，目前僅見1例表現(xiàn)為眩暈伴惡心、嘔吐等腦干腦炎的抗GABAB受體腦炎的報(bào)道［13］。盡管GABAB受體是神經(jīng)元抗原，但它們與腫瘤有一定相關(guān)性，約50%的抗GABAB受體腦炎患者合并有小細(xì)胞肺癌或其他肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤［2，11-12］。本次分析的7例患者4例CT發(fā)現(xiàn)肺部占位，1例經(jīng)肺組織活檢確診為小細(xì)胞肺癌，1例經(jīng)PET?CT檢查考慮肺癌。對(duì)疑診AE的患者及時(shí)進(jìn)行腫瘤篩查是非常重要的，患者神經(jīng)癥狀剛出現(xiàn)時(shí)，腫瘤可能很小，因此應(yīng)注意在病程及隨診中復(fù)查［14］。7例患者腦脊液糖和氯化物均正常，2例蛋白增高，6例白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，全部患者淋巴細(xì)胞比率均增高，為腦炎的一般生化表現(xiàn)；3例患者腦脊液免疫球蛋白IgG增高，有研究表明抗GABAB受體腦炎患者腦脊液中CD19+B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞等絕對(duì)數(shù)值增高［10］。6例患者腦脊液抗GABAB抗體均陽性，未見合并其他抗體，但既往有報(bào)道發(fā)現(xiàn)部分患者可合并抗 GAD65 抗體陽性［2，12］。2 例患者腦MRI表現(xiàn)為對(duì)稱或不對(duì)稱的海馬信號(hào)異常，表現(xiàn)為片狀稍長T1稍長T2信號(hào)，但經(jīng)免疫沖擊治療后，異常信號(hào)消失。腦MRI表現(xiàn)正常的患者，不能排除該病，OHTA 等［15］對(duì)1例腦MRI正常的抗GABA受體腦炎患者進(jìn)行123I?IMP SPECT檢查，發(fā)現(xiàn)額葉、顳葉以及海馬、小腦等GABAB受體密度較大部位呈現(xiàn)低灌注。7例患者治療上均給予抗癲癇等對(duì)癥處理，5例給予激素和（或）免疫球蛋白沖擊治療的患者臨床上有明顯的好轉(zhuǎn)。其中1例經(jīng)免疫沖擊治療后，復(fù)查腦脊液及血清抗GABAB1抗體陰性，腦MRI異常信號(hào)消失。LANCASTER［16］指出檢測(cè)出自身免疫性抗體后，應(yīng)給予包括免疫球蛋白、血漿置換、激素等一線治療，如果患者仍有明顯的癥狀，可采用包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等的免疫抑制治療，對(duì)合并腫瘤的患者，腫瘤的治療對(duì)患者的預(yù)后是有益。但本次我院收治的7例患者考慮經(jīng)濟(jì)原因，僅給予了免疫球蛋白和（或）激素沖擊治療；1例確診為小細(xì)胞肺癌患者因嚴(yán)重肺部感染，暫緩化療。

抗GABAB受體腦炎臨床上罕見，主要表現(xiàn)為癲癇，對(duì)一般抗癲癇治療反應(yīng)較差，對(duì)激素及免疫球蛋白沖擊治療反應(yīng)較好。因此對(duì)臨床上表現(xiàn)為癲癇、認(rèn)知障礙、精神異常，對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗炎、抗病毒治療反應(yīng)較差的患者應(yīng)考慮抗GABAB受體腦炎，并檢測(cè)腦脊液及血清抗體。本研究為回顧性分析，病例數(shù)僅7例，是其局限性所在。

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