腦轉(zhuǎn)移瘤放射治療的劑量學(xué)研究

孔琪 陳香存 童鑄廷 李云 王凡

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科（合肥 230032）

顱腦是多種惡性腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位，有20%～40%的原發(fā)腫瘤患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶以肺癌最多見［1-2］。腦轉(zhuǎn)移瘤的治療既往以全腦放射治療（whole?brain radiotherapy，WBRT）為主，但其顱內(nèi)病灶控制率約60%，中位生存期僅3～6個(gè)月［3-4］。調(diào)強(qiáng)放療（intensity?modulated radiothera?py，IMRT）技術(shù)的出現(xiàn)解決了WBRT腫瘤靶區(qū)照射劑量低，副反應(yīng)大這一缺點(diǎn)，其可實(shí)現(xiàn)腫瘤靶區(qū)和鄰近重要組織分別接受不同劑量照射，有效提高腫瘤的控制率和最大限度減少重要組織的損傷。IMRT包括序貫加量調(diào)強(qiáng)放療（sequential intensity?modulated radiotherapy，sIMRT）和同步加量調(diào)強(qiáng)放療（simultaneously integrated boost intensity?modulat?ed radiotherapy，SIB?IMRT）等，在腫瘤的治療上兩者均具有較好的靶區(qū)適形性、均勻性，能較好地保護(hù)周圍正常組織［5-6］。研究［7］表明，在頭頸部腫瘤的治療上，SIB?IMRT與sIMRT技術(shù)相比，能更好地覆蓋靶區(qū)，保護(hù)周圍危及器官。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，IMRT技術(shù)也表現(xiàn)出明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢［8］。但兩種調(diào)強(qiáng)技術(shù)在腦轉(zhuǎn)移瘤治療上的劑量學(xué)比較很少引起關(guān)注，本研究通過比較兩者在優(yōu)化腦轉(zhuǎn)移瘤靶區(qū)的適形性和均勻性、降低危及器官的劑量等差異，為臨床治療腦轉(zhuǎn)移瘤提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月至2017年5月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科的腦轉(zhuǎn)移瘤患者20例，其中男14例，女6例；原發(fā)病灶分別為肺癌13例、乳腺癌5例、胃癌1例、直腸癌1例；年齡40～76歲，中位年齡為62歲。所有患者均符合以下條件：原發(fā)灶經(jīng)病理學(xué)確診，腦轉(zhuǎn)移瘤均經(jīng)頭顱磁共振（MRI）證實(shí)；腦部轉(zhuǎn)移灶未經(jīng)手術(shù)治療；放療前完善血常規(guī)、生化、胸片及心電圖等常規(guī)檢查；無明顯的精神行為障礙；KPS評(píng)分60分以上；所有患者均簽署放療知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 模擬定位、靶區(qū)勾畫及計(jì)劃設(shè)計(jì) 采用瓦里安ACUITY模擬定位機(jī)定位，患者平躺，頭部采用熱塑模型固定，以腫瘤大致中心為定位點(diǎn)，將定位標(biāo)志點(diǎn)標(biāo)志于熱塑模型上。采用美國西門子Artiste直線加速器進(jìn)行定位掃描，掃描范圍為整個(gè)顱腦，層厚3 mm，將掃描圖像傳至TPS治療計(jì)劃系統(tǒng)。由同一位臨床醫(yī)生進(jìn)行靶區(qū)勾畫，以患者頭顱MRI顯示的腫瘤病灶作為腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV），全腦作為臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），然后均勻性外擴(kuò)作為計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV），即將GTV、CTV分別外擴(kuò)3 mm分別作為P?GTV、P?CTV；勾畫兩側(cè)晶體、腦干等危及器官。對(duì)入組的每例患者分別設(shè)計(jì)sIMRT及SIB?IMRT計(jì)劃，兩者均采用五野分布照射方式，6?MV X射線進(jìn)行計(jì)劃制定。

1.2.2 靶區(qū)劑量設(shè)計(jì) 在sIMRT計(jì)劃中，給予全腦計(jì)劃靶區(qū)（P?CTV）40 Gy/20 f，后對(duì)轉(zhuǎn)移瘤計(jì)劃靶區(qū)（P?GTV）加量20 Gy/10 f，1次/d，5次/周；SIB?IMRT計(jì)劃分別給予P?CTV 40 Gy/24 f，P?GTV 60 Gy/24 f，1次/d，5次/周。靶區(qū)劑量設(shè)計(jì)要求如下：（1）處方劑量要求為95%的PTV所接受的最低劑量；（2）接受≥110%處方劑量的PTV體積≤20%；（3）＜3%的PTV體積接受＜93%處方劑量；（4）除外PTV以外的其他地方不允許出現(xiàn)＞110%處方劑量的吸收劑量。

1.2.3 危及器官劑量限制 危及器官為兩側(cè)晶體、腦干。晶體最大照射劑量＜9 Gy；腦干最大受照劑量＜54 Gy。

1.2.4 劑量學(xué)評(píng)價(jià) 通過劑量體積直方圖（dose?volume histogram，DVH）對(duì)兩種計(jì)劃的劑量學(xué)分布進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括P?CTV、P?GTV靶區(qū)劑量的最大值、平均值和最小值及靶區(qū)的適形性指數(shù)（conformation index，CI）、均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI）。CI取值范圍為0 ～ 1，數(shù)值越接近于1表明靶區(qū)適形性越好；HI值越接近于1，靶區(qū)劑量越均勻。并記錄兩種計(jì)劃中腦干、雙側(cè)晶體的最大劑量、平均劑量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 sIMRT與SIB?IMRT計(jì)劃中靶區(qū)劑量參數(shù)比較 見表1。SIB?IMRT計(jì)劃與sIMRT計(jì)劃相比，前者的P?GTV和P?CTV靶區(qū)劑量最大值、P?GTV靶區(qū)劑量平均值均高于后者，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.01）；前者的P?GTV靶區(qū)劑量最小值、P?CTV靶區(qū)劑量平均值和最小值均稍低于后者，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩種調(diào)強(qiáng)技術(shù)的靶區(qū)劑量參數(shù)比較Tab.1 Comparison of target areas parameters of two kinds of intensity modulation technique ±s，Gy

表1 兩種調(diào)強(qiáng)技術(shù)的靶區(qū)劑量參數(shù)比較Tab.1 Comparison of target areas parameters of two kinds of intensity modulation technique ±s，Gy

參數(shù)最大值平均值最小值P?GTV P?CTV sIMRT 63.66±0.43 61.87±0.20 56.05±3.63 SIB?IMRT 64.87±0.31 62.67±0.17 55.25±3.46 t值10.73 19.47 0.78 P值＜0.01＜0.01 0.45 sIMRT 63.78±0.36 46.86±2.31 22.50±6.13 SIB?IMRT 64.84±0.32 45.56±1.68 19.50±4.52 t值9.92 1.96 2.03 P值＜0.01 0.06 0.06

表2 兩種放療計(jì)劃中靶區(qū)的CI值的比較Tab.2 Comparison of conformation index of target areas in two radiotherapy schemes ±s

表2 兩種放療計(jì)劃中靶區(qū)的CI值的比較Tab.2 Comparison of conformation index of target areas in two radiotherapy schemes ±s

項(xiàng)目P?GTV P?CTV sIMRT 0.44±0.04 0.76±0.03 SIB?IMRT 0.68±0.05 0.78±0.03 t值29.03 3.47 P值＜0.01＜0.01

2.2 兩種放療計(jì)劃的靶區(qū)適形性指數(shù)與均勻性指數(shù)分析 在P?GTV、P?CTV的靶區(qū)適形性（CI）方面上，SIB?IMRT計(jì)劃較sIMRT計(jì)劃表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，兩者之間差異有顯著性（P＜0.01），見表2。

SIB?IMRT計(jì)劃在P?GTV的靶區(qū)均勻性（HI）方面較sIMRT計(jì)劃表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩者在P?CTV靶區(qū)的均勻性上無明顯差異（P=0.05）。見表3。

2.3 兩種調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃中危及器官的劑量分布比較 與sIMRT計(jì)劃相比，SIB?IMRT計(jì)劃中兩側(cè)晶體及腦干受照射的最大劑量及平均劑量均較前者減小，在腦干受照射劑量的平均值上，兩者無明顯差異（P=0.15）；但在兩側(cè)晶體受照劑量的最大值、平均值、腦干受照劑量的最大值上，SIB?IMRT計(jì)劃優(yōu)勢明顯，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

表3 兩種放療計(jì)劃中靶區(qū)的HI值的比較Tab.3 Comparison of homogeneity index of target areas in two radiotherapy schemes ±s

表3 兩種放療計(jì)劃中靶區(qū)的HI值的比較Tab.3 Comparison of homogeneity index of target areas in two radiotherapy schemes ±s

項(xiàng)目P?GTV P?CTV sIMRT 1.06±0.01 1.46±0.04 SIB?IMRT 1.03±0.01 1.42±0.13 t值8.64 2.07 P值＜0.01 0.05

表4 兩種放療計(jì)劃中各危及器官受照射劑量值比較Tab.4 Comparison of radiation dose values of each organ in two radiotherapy schemes±s，Gy

表4 兩種放療計(jì)劃中各危及器官受照射劑量值比較Tab.4 Comparison of radiation dose values of each organ in two radiotherapy schemes±s，Gy

最大值平均值器官腦干左晶體右晶體sIMRT 46.27±3.57 5.09±0.76 4.98±0.55 SIB?IMRT 45.09±2.27 4.28±0.54 4.24±0.52 t值3.25 4.49 5.98 P值＜0.01＜0.01＜0.01 sIMRT 42.69±2.18 4.62±0.77 4.47±0.70 SIB?IMRT 41.98±0.96 3.88±0.52 3.87±0.66 t值1.50 3.46 3.89 P值0.15＜0.01＜0.01

3 討論

放射治療是腦轉(zhuǎn)移瘤重要的治療手段之一，如何在提高靶區(qū)劑量、提高局部控制率的同時(shí)降低周圍正常組織的受照劑量、降低放療副反應(yīng)，是筆者面臨的重要問題。WBRT作為一種二維普通放療廣泛應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，其主要的限制因素是過高的劑量對(duì)周圍危及器官損傷明顯，不良反應(yīng)較重，因此其難以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤靶區(qū)的高劑量照射，對(duì)于腦部轉(zhuǎn)移瘤病灶較大的患者不能達(dá)到腫瘤致死劑量，顱內(nèi)病灶的局部控制率較低，預(yù)后較差。且研究［9-11］表明，WBRT引起的認(rèn)知功能障礙較為廣泛，主要表現(xiàn)在學(xué)習(xí)、記憶方面的變化，這可能與全腦放療未能保護(hù)海馬組織有關(guān)。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，IMRT技術(shù)在腫瘤放射治療上的優(yōu)勢逐漸得到認(rèn)可，其良好的治療療效也引起人們的關(guān)注［12］。大量文獻(xiàn)［13-14］指出，與WBRT、三維適形放療相比，IMRT具有更好的靶區(qū)覆蓋率及劑量分布，在危及器官的保護(hù)方面亦優(yōu)于前兩者。SIB?IMRT作為IMRT技術(shù)的一種，其采用同步加量的方式，在相同治療次數(shù)下滿足不同靶區(qū)的劑量要求，同時(shí)實(shí)現(xiàn)大野照射和小野追加照射，縮短了總的放療時(shí)間，減少了周圍正常組織的照射劑量及受照體積，在提高腫瘤照射劑量的同時(shí)降低了患者的不良反應(yīng)。FERRO等［15］采用SIB?IMRT技術(shù)治療1例多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者，給予全腦40 Gy/20 f，轉(zhuǎn)移瘤50 Gy/20 f，結(jié)果顯示95%的腫瘤靶區(qū)體積均達(dá)到處方劑量，靶區(qū)劑量均勻性較好，各危及器官受照劑量均在限定范圍內(nèi)；3個(gè)月后復(fù)查腦部MRI，大部分腦部病灶已完全緩解，40個(gè)月后所有病灶緩解且患者未出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能損害等不良反應(yīng)。其他研究也提出在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療上，SIB?IMRT技術(shù)安全可行，療效明顯［16］。

sIMRT與SIB?IMRT技術(shù)均屬于調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，但兩者實(shí)現(xiàn)調(diào)強(qiáng)的方式不同，導(dǎo)致了兩者在劑量學(xué)分布及治療時(shí)間的差異。FENG等［17］對(duì)10例晚期宮頸癌患者分別制定SIB?IMRT與sIMRT計(jì)劃進(jìn)行劑量學(xué)比較，結(jié)果表明SIB?IMRT較sIMRT技術(shù)具有更好的靶區(qū)均勻性、適形性，且能減少靶區(qū)照射熱點(diǎn)、對(duì)周圍危及器官的保護(hù)作用也更顯著。國內(nèi)相關(guān)研究也指出對(duì)于盆腔淋巴結(jié)陽性的宮頸癌患者，SIB?IMRT較sIMRT技術(shù)能減少小腸、直腸等危及器官的照射劑量，且具有更好的靶區(qū)適形性［18］。該研究中，比較了兩種放療技術(shù)應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤治療上的劑量學(xué)優(yōu)劣，結(jié)果表明，在全腦靶區(qū)（P?CTV）的靶區(qū)HI方面，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05），但在腫瘤靶區(qū)（P?GTV）的靶區(qū)CI、HI以及全腦靶區(qū)的CI上，SIB?IMRT較sIMRT技術(shù)均表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢（P＜0.05）；且能降低雙側(cè)晶體、腦干的受照射劑量，尤其在雙側(cè)晶體的保護(hù)上差異較顯著（P＜0.05）；在P?GTV的最高劑量及平均劑量、P?CTV的最高劑量上，SIB?IMRT較sIMRT計(jì)劃亦表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢（P＜0.05）。在頭頸部腫瘤的治療上兩種放療技術(shù)也表現(xiàn)出了相似的結(jié)果，MIYAZAKI等［19］對(duì)20例頭頸部腫瘤患者放療方式的比較中發(fā)現(xiàn)SIB?IMRT較sIMRT技術(shù)具有更好的靶區(qū)適形性、均勻性，且能降低危及器官的照射劑量。本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果與以上研究一致，SIB?IMRT較sIMRT技術(shù)具有更好的靶區(qū)覆蓋率，能更好地保護(hù)周圍正常器官。近期研究也表明，在局部晚期宮頸癌患者中，SIB?IMRT較sIMRT技術(shù)能降低放療的不良反應(yīng)［20］。

在該研究中，兩種放療方式在靶區(qū)及危及器官的最大照射劑量上均表現(xiàn)出明顯的差異，這意味著SIB?IMRT技術(shù)能改善對(duì)照射熱點(diǎn)區(qū)域的控制，并將高劑量射線在危及器官中重新分配，但sIMRT技術(shù)卻很難控制熱點(diǎn)重疊問題。盡管在該研究中，SIB?IMRT較sIMRT技術(shù)在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療上表現(xiàn)出明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢，但該研究樣本量較少，物理師制定計(jì)劃的主觀性都會(huì)影響研究結(jié)果，在治療過程中患者的擺位誤差，不同技師進(jìn)行治療也會(huì)影響患者的治療療效。且在實(shí)際放療過程中，兩種放療方式對(duì)患者可能產(chǎn)生的急性不良反應(yīng)及最終療效也需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療上，SIB?IMRT較sIMRT技術(shù)明顯提高了腫瘤靶區(qū)的適形性、均勻性；在提高腫瘤靶區(qū)劑量的同時(shí)又能降低周圍正常組織的受照射劑量，減少患者的不良反應(yīng)。在病灶接受相同的物理劑量條件下，SIB?IMRT技術(shù)能明顯縮短患者總的治療時(shí)間，更適用于老齡、體弱、不能耐受長時(shí)間放療的患者，在臨床治療腦轉(zhuǎn)移瘤上可優(yōu)先考慮。

參考文獻(xiàn)

［1］ANDREVSKA A，KNIGHT K A.The feasibility and benefits of using volumetric arc therapy in patients with brain metastases：a systematic review［J］.J Med Radiat Sci，2014，61（4）：267?276.

［2］寧麗華，趙桂芝，張磊，等.全腦放療伴隨1～4個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤同期加量不同調(diào)強(qiáng)技術(shù)的劑量學(xué)研究［J］.中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志，2016（2）：128?133.

［3］ZHOU L，LIU J，XUE J，et al.Whole brain radiotherapy plus si?multaneous in?field boost with image guided intensity?modulated radiotherapy for brain metastases of non?small cell lung cancer［J］.Radiat Oncol，2014，9：117.

［4］BERNHARDT D，ADEBERG S，BOZORGMEHR F，et al.Out?come and prognostic factors in patients with brain metastases from small?cell lung cancer treated with whole brain radiothera?py［J］.J Neurooncol，2017，134（1）：205?212.

［5］ZHOU G，SUN Y，QIAN J，et al.The dosimetric comparison of the radiotherapeutic plans between composite and synchronous planning approaches in sequential IMRT for nasopharyngeal car?cinoma［J］.Int J Clin Exp Med，2015，8（9）：15975?15982.

［6］MATSUO Y，SHIBUYA K，OKUBOK，et al.Long?term out?comes of intensity?modulated radiotherapy following extra?pleu?ral pneumonectomy for malignant pleural mesothelioma［J］.Ac?ta Oncol，2017，56（7）：957?962.

［7］NARAYANASAMY G，JANG S，PYAKURYAL A，et al.SU?E?T?301：evaluation of simultaneously integrated boost（SIB）and sequential IMRT boost（SqIB）treatments of head and neck can?cer using empirical radiobiological modeling［J］.Med Phys，2013，40（6Part15）：273.

［8］BORGHETTI P，PEDRETTI S，SPIAZZI L，et al.Whole brain radiotherapy with adjuvant or concomitant boost in brain metas?tasis：dosimetric comparison between helical and volumetric IMRT technique［J］.Radiat Oncol，2016，11：59.

［9］姜群群，唐榮華.放射治療所致神經(jīng)系統(tǒng)損傷［J］.神經(jīng)損傷與功能重建，2014（6）：522?525.

［10］ ZHAO R，KONG W，SHANG J，et al.Hippocampal?sparing whole?brain radiotherapy for lung cancer［J］.Clin Lung Can?cer，2017，18（2）：127?131.

［11］ WANG S，ZHENG D，ZHANG C，et al.Automatic planning on hippocampal avoidance whole ?brain radiotherapy［J］.Med Dosim，2017，42（1）：63?68.

［12］ 李坊銘，林劍毅，程霞.局部中晚期喉癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療近期療效［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（9）：1475?1478.

［13］ 劉振，張軍寧.單發(fā)腦轉(zhuǎn)移性癌IMRT與3D?CRT劑量學(xué)對(duì)比分析［J］.實(shí)用癌癥雜志，2016（8）：1345?1348.

［14］ XU D，LI G，LI H.Comparison of IMRT versus 3D?CRT in the treatment of esophagus cancer：a systematicreviewandmeta?anal?ysis［J］.Medicine，2017，96（31）：e7685.

［15］ FERRO M，CILLA S，MACCHIA G，et al.On the cutting edge of intensity modulated radiotherapy and simultaneous integrated boost（IMRT?SIB）：The case of a patient with 8 brain metasta?ses［J］.Rep Pract Oncol Radiother，2015，20（4）：316?319.

［16］ FRRRO M，CHIESA S，MACCHIA G，et al.Intensity modulat?ed radiation therapy with simultaneous integrated boost in pa?tients with brain oligometastases：a phase 1 study（ISIDE?BM?1）［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2017，97（1）：82?90.

［17］ FENG C H，HASAN Y，KOPEC M.Simultaneously integrated boost（SIB）spares OAR and reduces treatment time in locally advanced cervical cancer［J］.J Appl Clin Med Phys，2016，17（5）：1?12.

［18］ 陳冉，權(quán)循鳳，陳香存.淋巴結(jié)陽性宮頸癌患者同步整合和序貫加量調(diào)強(qiáng)放療的劑量學(xué)比較［J］.安徽醫(yī)學(xué)，2017，38（6）：713?716.

［19］ MIYAZAKI M，NISHIYAMA K，UEDA Y，et al.Preliminary analysis of the sequential simultaneous integrated boost tech?nique for intensity?modulated radiotherapy for head and neck cancers［J］.J Radiat Res，2016，57（4）：406?411.

［20］ CIHORIC N，TAPIA C，KRUGERr K，et al.IMRT with18FDG?PETCT based simultaneous integrated boost for treatment of nodal positive cervical cancer［J］.Radiat Oncol，2014，9：83.