心臟手術(shù)患者肝素-魚精蛋白抗凝方案優(yōu)化的臨床研究

高陽 馬海平 鄭宏

新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科（烏魯木齊 830054）

體外循環(huán)（CPB）心臟直視手術(shù)中抗凝的合理實(shí)施至關(guān)重要。除有效的外科止血、血液保護(hù)外，抗凝藥物使用不當(dāng)是引起患者術(shù)后出血及輸血增加，導(dǎo)致并發(fā)癥和病死率增加的重要因素［1-2］。肝素存在個體抗凝反應(yīng)差異的特性，研究表明肝素抗凝效應(yīng)的差異大約3～6倍，半衰期差異達(dá)4倍［3］。然而，目前CPB下實(shí)施心臟手術(shù)常規(guī)采用375 U/kg肝素劑量，在CPB結(jié)束后使用固定的魚精蛋白予以拮抗。導(dǎo)致肝素和魚精蛋白使用不夠個體化，從而引起術(shù)后出血過多。因此，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的肝素、魚精蛋白凝血管理，本實(shí)驗(yàn)以活化凝血時間（activated coagulation time，ACT）為衡量標(biāo)準(zhǔn)，使用雙滴定法個體化給予患者肝素、魚精蛋白，探究此方法與傳統(tǒng)固定給藥劑量法比較，是否能減少藥物用量，并減少CPB出血等并發(fā)癥的發(fā)生，為CPB心臟直視手術(shù)患者實(shí)現(xiàn)更優(yōu)化的抗凝策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇和分組 選擇2016年10月至2017年3月，年齡18～60歲，首次在體外循環(huán)下行擇期瓣膜手術(shù)的92例患者，其中2例患者因術(shù)后出血量＞1 500 mL予以剔除，剩余90例患者納入并完成實(shí)驗(yàn)，無二次流轉(zhuǎn)。實(shí)驗(yàn)為隨機(jī)雙盲對照研究?；颊呒韧鶡o血栓疾病史、無血液系統(tǒng)疾病，術(shù)前凝血功能檢測正常，肝腎功能正常，無腦血管意外。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為3組。傳統(tǒng)法組（A組，n=30）：肝素傳統(tǒng)法與魚精蛋白傳統(tǒng)法。肝素滴定法組（B組，n=30）：肝素滴定法結(jié)合魚精蛋白傳統(tǒng)法。肝素-魚精蛋白雙滴定法組（C組，n=30）：肝素滴定法與魚精蛋白滴定法相結(jié)合。實(shí)驗(yàn)中患者、麻醉醫(yī)生、手術(shù)醫(yī)生、灌注醫(yī)生、觀察者、數(shù)據(jù)分析者均不知曉分組。

1.2 方法

1.2.1 麻醉和體外循環(huán) 患者在入手術(shù)室30 min前肌注嗎啡，入手術(shù)室后常規(guī)心臟手術(shù)麻醉監(jiān)測，舒芬太尼復(fù)合咪達(dá)唑侖、非去極化肌肉松弛藥羅庫溴銨誘導(dǎo)，丙泊酚和（或）七氟烷，瑞芬太尼維持麻醉。肝素鈉注射液：2 mL∶1.25萬單位（天津生物化學(xué)制藥有限公司，批號：H12020505）；咪達(dá)唑侖注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）；羅庫溴銨：5 mL∶50 mg（Organon Teknika B.V公司）；枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）；CPB采用滾壓泵（Stocker SC型，德國）、膜式氧合器（MAQUET，德國）、微栓過濾器和循環(huán)管道系統(tǒng)（科威，東莞）。CPB預(yù)充液：乳酸林格液500 mL、琥珀明膠1 000 mL、地塞米松10 mg和肝素30 mg。CPB前測得基礎(chǔ)ACT值（ACTⅡ，Medt ronic，美國），轉(zhuǎn)流中每30 min測1次，以維持ACT＞480 s（ACT值均由中心靜脈導(dǎo)管抽取靜脈血測得）。溫度32～34°C。

1.2.2 肝素的用量 傳統(tǒng)法：按照375 U/kg給予。肝素滴定法：患者按照312、375、437 U/kg進(jìn)行滴定。3個EP管用移液槍取肝素原液7.8 U（0.1 mL）分別稀釋入生理鹽水7.4、6.15、5.28 mL，混勻預(yù)熱至37°C。取0.1 mL滴定，加入2 mL全血（全血均取自中心靜脈），輕輕震蕩混勻后分別加入3個ACT杯，放入2個ACT檢測儀中同時測定。ACT值≥480 s且最小值作為肝素給予劑量。

1.2.3 魚精蛋白的用量 傳統(tǒng)法：魚精蛋白量按照初始肝素劑量：魚精蛋白劑量125 U∶1.2 mg給予。魚精蛋白滴定法：按照125 U∶0.8 mg、125 U∶1 mg、125 U∶1.2 mg比例進(jìn)行滴定。分別按照肝素滴定后的結(jié)果進(jìn)行魚精蛋白滴定。預(yù)先準(zhǔn)備3組EP管，每組3個，分別配成1 mL溶液，含有魚精蛋白劑量為：（1）0.53、0.67、0.8 mg；（2）0.64、0.8、0.96 mg；（3）0.74、0.93、1.13 mg，預(yù)熱至 37°C。拮抗的魚精蛋白按照之前肝素選定的比例，取0.1 mL加入2 mL肝素化全血，輕輕震蕩混勻后，分別加入3個ACT杯，放入2個ACT檢測儀中同時測定。ACT值與患者術(shù)前最接近值作為肝素給予劑量。

1.2.4 觀察指標(biāo) 記錄主要指標(biāo)：術(shù)后24 h胸腔引流量；次要指標(biāo)：術(shù)中、術(shù)后血液制品使用情況，ICU留滯時間。術(shù)后24 h胸腔引流量，即患者手術(shù)結(jié)束后送至ICU 24 h內(nèi)的胸腔、心包腔引流量，為創(chuàng)面滲血，而手術(shù)操作造成的血管大量滲血，將予以剔除。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料用率表示。計量資料用t檢驗(yàn)或Mann?WhitneyU檢驗(yàn)比較組間差異，計數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)比較組間差異。單因素分析性別、年齡、病種，CPB時間和溫度、冰凍血漿用量、濃縮紅細(xì)胞用量、肝素、魚精蛋白用量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究一共92例患者參與，其中2例患者因肝功能異常予以排除，剩余90例患者完整參與實(shí)驗(yàn)。三組患者在實(shí)驗(yàn)期間無死亡或二次開胸止血。對三組患者性別，年齡，族別，身高，體重，糖尿病史、心梗史、高血壓病史、外周血管病史、房顫史、血紅蛋白、血小板計數(shù)、活化部分凝血活酶時間、手術(shù)方式的情況進(jìn)行統(tǒng)計，差異均無顯著性（表1）。

2.2 術(shù)中肝素和魚精蛋白使用情況 三組患者肝素初始劑量、肝素化ACT、總肝素劑量，A組分別大于B組、C組（P＜0.05）。魚精蛋白劑量，C組用量小于A組、B組（P＜0.05）（表2）。

2.3 術(shù)中、術(shù)后輸血與出血量 術(shù)中輸濃縮紅細(xì)胞量，A組大于B組與C組。術(shù)中輸血漿量，A組大于C組。術(shù)后24 h胸腔引流量，A組（568.67 mL）大于 B組（282.33 mL）和 C組（170.17 mL）（P＜0.05）（圖1）。三組患者術(shù)中輸血小板，術(shù)后輸血漿、血小板比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

2.4 其他項(xiàng)目 A組患者ICU滯留天數(shù)大于B組與C組（P＜0.05）。3組患者術(shù)中轉(zhuǎn)機(jī)時間，術(shù)中最低溫度，手術(shù)時間，住院時間，術(shù)后并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

表1 三組患者基本資料的比較Tab.1 Compatision of basic data between three groups 例（%）

表2 術(shù)中肝素和魚精蛋白使用情況Tab.2 The use of heparin and protamine during operation±s

表2 術(shù)中肝素和魚精蛋白使用情況Tab.2 The use of heparin and protamine during operation±s

注：a，傳統(tǒng)組與肝素滴定組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；b，傳統(tǒng)組與肝素-魚精蛋白滴定組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；c，肝素滴定組與肝素-魚精蛋白滴定組差異有統(tǒng)計學(xué)意義

項(xiàng)目基礎(chǔ)ACT值（s）肝素初始劑量（mg）肝素化ACT（s）總肝素劑量（mg）魚精蛋白劑量（mg）傳統(tǒng)法組150.70±15.61 227.57±40.455ab 766.20±147.50ab 251.83±57.737ab 274.33±49.822b肝素滴定組146.03±19.26 203.47±51.78a 677.33±116.07a 222.43±60.57a 251.57±60.80c肝素-魚精蛋白雙滴定組147.90±13.61 190.17±44.76b 634.73±115.26b 212.33±46.124b 223.13±48.194bc P值0.559 0.008 0.000 0.019 0.002

表3 術(shù)中、術(shù)后輸血與出血量Tab.3 Blood transfusion volume and bleeding volume on intraoperative and postperative±s

表3 術(shù)中、術(shù)后輸血與出血量Tab.3 Blood transfusion volume and bleeding volume on intraoperative and postperative±s

注：a，傳統(tǒng)組與肝素滴定組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；b，傳統(tǒng)組與肝素-魚精蛋白滴定組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；c，肝素滴定組與肝素-魚精蛋白滴定組差異有統(tǒng)計學(xué)意義

項(xiàng)目術(shù)中輸紅細(xì)胞（U）術(shù)中輸血漿（mL）術(shù)中輸血小板（U）術(shù)后輸血漿（mL）術(shù)后輸血小板（U）24 h胸腔引流量（mL）傳統(tǒng)法組3.00±1.57ab 680.33±244.08b 0 143.46±233.37 0 568.67±351.66ab肝素滴定組2.93±1.39a 613.33±248.60 0 41.13±166.23 0 282.33±91.26a肝素-魚精蛋白滴定組2.167±1.42b 506.00±298.75b 0 88.30±184.62 0 170.17±140.29b P值0.054 0.041 0.145 0

3 討論

體外循環(huán)抗凝藥物運(yùn)用不當(dāng)會導(dǎo)致患者術(shù)中、術(shù)后出血量增加，并且栓塞的發(fā)生會導(dǎo)致心梗，腦梗等嚴(yán)重并發(fā)癥［4］。由于肝素有個體抗凝反應(yīng)差異大的特性，在CPB過程中肝素與魚精蛋白的用量應(yīng)個體化給予，從而實(shí)施完整的個體化抗凝策略，減少患者術(shù)中、術(shù)后出血量，改善患者預(yù)后。

1975年，由BULL等［5］提出的肝素劑量-反應(yīng)曲線，用于指導(dǎo)CPB期間肝素的使用，即個體化給予患者肝素。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，ACT值與肝素反應(yīng)曲線并非直線關(guān)系，并且由于CPB對患者凝血功能的影響，導(dǎo)致術(shù)前確定的反應(yīng)曲線發(fā)生變化，也不能直接用于CPB后肝素的預(yù)測。這可能是導(dǎo)致使用肝素劑量-反應(yīng)曲線不能夠指導(dǎo)體外循環(huán)手術(shù)減少出血的主要原因。

1948年，HARTERT研究制定了血栓彈力圖［6］，可直觀體現(xiàn)血栓形成和纖維蛋白溶解以及整個凝固過程的動態(tài)信息。若依據(jù)TEG檢測結(jié)果進(jìn)行干預(yù)，可減少術(shù)中患者出血量，降低患者出血風(fēng)險，因此TEG檢測具有良好的術(shù)前評估價值［7］。IGNJATOVIC等［8］研究表明，體外循環(huán)肝素中和后的血栓彈力圖能更好地反映機(jī)體的凝血功能，其敏感性與特異性均優(yōu)于ACT。但是也受到種種限制：（1）心血管手術(shù)需在低溫條件下進(jìn)行，TEG測試的溫度為37℃，因此無法監(jiān)測低溫狀態(tài)下患者真實(shí)的凝血狀況；（2）TEG測定需要30 min，但血標(biāo)本在此過程中已發(fā)生變化，因此TEG無法準(zhǔn)確反映患者實(shí)時凝血狀態(tài)；（3）TEG正常值范圍比較寬，還應(yīng)結(jié)合臨床解讀監(jiān)測結(jié)果［9-11］。

雖然國內(nèi)外有此方面相關(guān)研究，但臨床上相對精確使用抗凝劑與拮抗劑的個體化運(yùn)用策略并不明確?，F(xiàn)體外循環(huán)中給予肝素為375 U/kg，并以125 U∶1.2 mg的比例給予魚精蛋白進(jìn)行拮抗。肝素的給藥劑量未個體化給予，而魚精蛋白的給予量并未考慮到肝素代謝的問題。CPB中雖然未中和的肝素會導(dǎo)致術(shù)后出血，但使用過量的魚精蛋白也會導(dǎo)致術(shù)后出血量增加［12-14］。方強(qiáng)等［15］研究發(fā)現(xiàn)，CPB結(jié)束時采用低劑量魚精蛋白拮抗即能充分有效地中和肝素，表明既往臨床中運(yùn)用的固定劑量拮抗法會導(dǎo)致魚精蛋白過量。

本研究運(yùn)用雙滴定法對患者進(jìn)行個體化的抗凝與拮抗。通過將傳統(tǒng)法組，肝素滴定法組，肝素-魚精蛋白雙滴定法組的比較發(fā)現(xiàn)：肝素滴定法組與肝素-魚精蛋白雙滴定法組所使用肝素與魚精蛋白劑量均小于傳統(tǒng)法組。提示患者使用固定比例給藥方案給予的肝素與魚精蛋白劑量都大于滴定法。肝素-魚精蛋白滴定法組患者出血量在0～500 mL之間，肝素滴定法組160～570 mL，傳統(tǒng)法組150～980 mL，其中有1例超過1 000 mL。提示目前臨床上使用固定劑量與比例給體外循環(huán)下心臟直視手術(shù)患者進(jìn)行抗凝與拮抗是造成術(shù)后出血量增加的原因。因此，運(yùn)用肝素-魚精蛋白雙滴定法進(jìn)行抗凝管理的患者，由于抗凝方案的個體化與精準(zhǔn)化，減少了患者術(shù)后出血量。這與RUNGE等［16］的研究結(jié)果一致，精準(zhǔn)的抗凝策略可減少患者術(shù)后出血。并且，傳統(tǒng)組患者ICU滯留天數(shù)大于肝素滴定法組與肝素-魚精蛋白雙滴定法組，提示雙滴定法的運(yùn)用可改善患者轉(zhuǎn)歸，降低醫(yī)療耗費(fèi)。

圖1 24 h胸腔引流量Fig.1 Thoracic drainage 24 hours

表4 其他項(xiàng)目Tab.4 Other data±s

表4 其他項(xiàng)目Tab.4 Other data±s

注：a，傳統(tǒng)法組與肝素滴定組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；b，傳統(tǒng)法組與肝素-魚精蛋白滴定組差異有統(tǒng)計學(xué)意義

項(xiàng)目轉(zhuǎn)機(jī)時間（min）術(shù)中最低體溫（℃）手術(shù)時間（min）ICU時間（min）住院時間術(shù)后并發(fā)癥傳統(tǒng)法組68.47±26.70 32.41±720.60 212.00±41.68 34.34±34.43ab 14.40±6.23 0肝素滴定組62.50±20.62 32.50±0.60 196.33±35.89 20.90±5.47a 12.40±4.44 0肝素-魚精蛋白滴定組74.47±45.39 32.41±0.50 199±46.23 20.66±8.26b 11.83±8.92 0 P值0.369 0.806 0.299 0 0.311

目前國內(nèi)外對滴定法減少患者術(shù)后出血與輸血的問題有待爭議。但本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用雙滴定法，對體外循環(huán)心臟手術(shù)患者進(jìn)行更精準(zhǔn)的個體化抗凝與拮抗。結(jié)果表明，與傳統(tǒng)固定劑量方案相比，雙滴定法所運(yùn)用的個體化抗凝策略，使得不同患者對肝素抗凝反應(yīng)的差異性得到有效控制，從而減少了術(shù)中輸血量與術(shù)后胸腔引流量。本研究不足之處，應(yīng)對傳統(tǒng)法-魚精蛋白滴定組進(jìn)行研究，便于臨床運(yùn)用，下一步將對此方面進(jìn)行研究補(bǔ)充。

綜上所述，與體外循環(huán)下心臟直視手術(shù)患者所使用的固定劑量給藥方案相比，肝素-魚精蛋白雙滴定法更能減少患者術(shù)中輸血量與術(shù)后出血量。減少患者術(shù)中對血制品的用量，并且降低術(shù)后醫(yī)療費(fèi)用。體外循環(huán)下肝素-魚精蛋白雙滴定法為抗凝藥物的臨床運(yùn)用進(jìn)行更精準(zhǔn)的優(yōu)化，改善患者預(yù)后，值得推廣運(yùn)用。

參考文獻(xiàn)

［1］唐佳麗，秦臻，杜磊.滴定法預(yù)測肝素?魚精蛋白量減少體外循環(huán)術(shù)后出血［J］.中國胸心血管外科臨床雜志，2013（6）：723?724.

［2］DESPOTIS G J，SKUBAS N J，GOODNOUGH L T.Optimal management of bleeding and transfusion in patients undergoing cardiac surgery［J］.Semin Thorac Cardiovasc Surg，1999，11（2）：84?104.

［3］KNAPIK P，CIESLA D，PRZYBYLSKI R.The influence of heparin resistance on postoperative complications in patients un?dergoing coronary surgery［J］.Med Sci Monit，2012，18（2）：CR105?111.

［4］SHIBASAKI M，NAKAJIMA Y，KOJIMA A.How much dos?age of heparin do you administer？The relationship between heparin dosage and activated coagulation time（ACT）value dur?ing cardiovascular surgery：a multi center investigations［J］.Masui，2010，59（4）：535?539.

［5］BULL B S，HUSE W M，BRAUER F S.Heparin therapy during extracorporeal circulation.II.The use of a dose?response curve to individualize heparin and protamine dosage［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1975，69（5）：685?689.

［6］HANS G A，BESSER M W.The place of viscoelastic testing in clinical practice［J］.Br J Haematol，2016，173（1）：37?48.

［7］BAMBRAH R K，PHAM D C，ZAIDEN R，et al.Heparin?in?duced thrombocytopenia［J］.Clin Adv Hematol Oncol，2011，9（8）：594?599.

［8］IGNJATOVIC V，THAN J，SUMMERHAYES R，et al.Hemo?static response in paediatric patients undergoing cardiopulmo?nary bypass surgery［J］.Pediatr Cardiol，2011，32（5）：621?627.

［9］ORLIKOWSKI C E，ROCKE D A，MURRAY W B，et al.Thrombelastography changes in pre?eclampsia and eclampsia［J］.Br J Anaesth，1996，77（2）：157?161.

［10］JOHANSSON P I，STISSING T，BOCHSEN L，et al.Thrombe?lastography and tromboelastometry in assessing coagulopathy in trauma［J］.Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2009，17：45.

［11］DICKINSON K J，TROXLER M，HOMER?VANNIASINKAM S.The surgical application of point?of?care haemostasis and plate?let function testing［J］.Br J Surg，2008，95（11）：1317?1330.

［12］王正坤，劉涌，葉玉萍.地氟醚和七氟醚在子宮外產(chǎn)時手術(shù)麻醉中應(yīng)用價值比較［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2017，17（2）：277?279.

［13］KOSTER A，BORGERMANN J，GUMMERT J，et al.Prot?amine overdose and its impact on coagulation，bleeding，and transfusions after cardiopulmonary bypass：results of a random?ized double?blind controlled pilot study［J］.Clin Appl Thromb Hemost，2014，20（3）：290?295.

［14］李懷友，唐從耀，黃小甜.血漿D?二聚體及C反應(yīng)蛋白在急診創(chuàng)傷性休克患者預(yù)后評估中的價值［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2016，16（11）：1617?1618.

［15］方強(qiáng)，石應(yīng)康，王蘭蘭，等.低劑量魚精蛋白拮抗肝素圍體外循環(huán)期血漿肝素濃度變化與凝血功能損害［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2005，21（2）：133?135.

［16］RUNGE M，MOLLER C H，STEINBRUCHEL D A.Increased accuracy in heparin and protamine administration decreases bleeding：a pilot study［J］.J Extra Corpor Technol，2009，41（1）：10?14.