抗凝血酶Ⅲ對(duì)預(yù)測(cè)性診斷孕產(chǎn)婦腦靜脈竇血栓的價(jià)值分析*

畢 瑞,張 波,尹建威,楊 亮

(榆林市第二醫(yī)院：1.婦產(chǎn)科;2.消化內(nèi)科;3.呼吸內(nèi)二科;4.神經(jīng)內(nèi)二科，陜西榆林 719051)

孕產(chǎn)婦腦靜脈竇血栓(CVST)雖較少見，但因臨床表現(xiàn)復(fù)雜，早期診斷困難，即便目前影像學(xué)技術(shù)及治療水平有明顯提升，患者病死率仍高達(dá)5%～30%，存活者也可能出現(xiàn)肢體活動(dòng)及認(rèn)知功能障礙等后遺癥，影響生活質(zhì)量[1]。目前研究多認(rèn)為明確CVST發(fā)生的高危因素，采取針對(duì)性干預(yù)措施有助于提升患者預(yù)后，且有報(bào)道指出凝血及纖溶功能紊亂，尤其是纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、D-二聚體(D-D)升高可能是CVST的高危因素[2]?？鼓涪?ATⅢ)對(duì)凝血酶有一定抑制作用，其能夠通過(guò)與傳統(tǒng)凝血及纖溶指標(biāo)不同的角度反映患者凝血功能[3]，可能也有助于預(yù)測(cè)CVST的發(fā)生，但目前針對(duì)性探討其對(duì)CVST診斷作用的研究尚少。本研究納入137例存在CVST高危風(fēng)險(xiǎn)的孕產(chǎn)婦，進(jìn)一步探討了ATⅢ對(duì)早期診斷該疾病的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 對(duì)2012年1月至2017年1月于本院住院分娩的137例孕產(chǎn)婦進(jìn)行前瞻性隨訪研究，本研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入患者及其家屬均知情且簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料完整；首次產(chǎn)檢時(shí)發(fā)現(xiàn)D-D>4 mg/L或FDP>4 mg/L，并同時(shí)開展ATⅢ監(jiān)測(cè)；單胎。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲；孕前存在原發(fā)性癲癇、顱內(nèi)感染等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。失訪標(biāo)準(zhǔn)：因CVST以外的因素導(dǎo)致人工終止妊娠；自主要求退出研究者。對(duì)所有孕產(chǎn)婦持續(xù)隨訪，參考《中國(guó)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診斷和治療指南》[4]確診CVST，并將CVST患者納入觀察組，其他研究對(duì)象納入對(duì)照組。觀察組21例，妊娠年齡18～45歲，平均(32.0±8.2)歲；孕末期發(fā)病4例，其中1例口服避孕藥，1例妊娠高血壓綜合征，2例直接誘因不明；產(chǎn)褥期發(fā)病17例，其中產(chǎn)后2 d發(fā)病1例，產(chǎn)后6 d發(fā)病1例，產(chǎn)后1～2周發(fā)病15例；伴糖尿病4例，高血壓5例；癥狀表現(xiàn)：意識(shí)不清伴抽搐5例，步態(tài)不穩(wěn)2例，肢體偏癱3例，明顯頭痛19例。對(duì)照組116例，妊娠年齡18～44歲，平均(31.7±8.1)歲；其中3例口服避孕藥，7例妊娠高血壓綜合征，伴糖尿病17例，伴高血壓21例。2組研究對(duì)象年齡、基礎(chǔ)疾病情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有研究對(duì)象在妊娠12周產(chǎn)檢時(shí)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血漿ATⅢ水平，相關(guān)試劑盒由上海信然生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。同時(shí)，統(tǒng)計(jì)12周產(chǎn)檢時(shí)血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、D-D、FDP水平，對(duì)比2組上述指標(biāo)的差異，分析首次產(chǎn)檢時(shí)血漿ATⅢ水平對(duì)早期診斷CVST的價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1診斷、治療及轉(zhuǎn)歸 觀察組21例患者血栓形成部位：乙狀竇15例次，橫竇14例次，矢狀竇8例次，大靜脈2例次，海綿竇1例次。由于12周產(chǎn)檢時(shí)已將此部分納為重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象，因此在出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)立即開展CT、MRI等診斷方案，確診疾病。確診后立即開展抗凝治療，包括應(yīng)用肝素鈉、接觸性溶栓、全身靜脈溶栓等，并開展對(duì)癥治療。經(jīng)治療后1例死亡，5例遺留偏癱、失語(yǔ)、癲癇等后遺癥，15例痊愈無(wú)后遺癥。

2.22組研究對(duì)象各檢測(cè)指標(biāo)水平對(duì)比 觀察組ATⅢ水平明顯更低，PT明顯更長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組研究對(duì)象PLT、D-D、FDP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組研究對(duì)象各檢測(cè)指標(biāo)水平比較

2.3ATⅢ與其他指標(biāo)的相關(guān)性評(píng)分 經(jīng)Pearson相關(guān)分析，ATⅢ水平與PT呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.806，P=0.001)，線性擬合曲線見圖1。ATⅢ水平與PLT呈弱正相關(guān)(r=0.201，P=0.033)，但不具備臨床意義。ATⅢ水平與D-D、FDP均無(wú)顯著相關(guān)性(r=-0.187、0.048，P>0.05)。

2.4ATⅢ對(duì)早期診斷CVST的效能分析 ATⅢ對(duì)早期診斷CVST的ROC曲線見圖2，其曲線下面積為0.849(標(biāo)準(zhǔn)誤為0.044，P=0.001，95%CI=0.762～0.935)，ATⅢ的最佳截?cái)嘀禐?2.8%，此時(shí)靈敏度為0.857，特異度為0.698，約登指數(shù)為0.555。

2.5CVST發(fā)生的多因素回歸分析 納入ATⅢ(≥72.8%賦值0，<72.8%賦值1)及PT、PLT、D-D、FDP(≥中位數(shù)賦值1，<中位數(shù)賦值0)為自變量，以是否發(fā)生CVST(是賦值1，否賦值0)為因變量，經(jīng)Logistic回歸分析，顯示僅ATⅢ偏低是CVST發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.711，P=0.001，95%CI=2.100～5.331)。

圖1 ATⅢ與PT相關(guān)性的線性擬合曲線

圖2 ATⅢ對(duì)早期診斷CVST的ROC曲線

3 討 論

CVST是特殊的缺血性腦血管病類型，發(fā)病率占所有腦卒中的0.5%～1.0%[5]，在妊娠及產(chǎn)褥期孕產(chǎn)婦中發(fā)病率則相對(duì)較高，且主要發(fā)病于妊娠晚期及產(chǎn)褥期，黃啟濤等[6]開展大樣本回顧性研究，顯示孕產(chǎn)婦CVST的發(fā)生率約為0.48‰，近年國(guó)家二胎政策開放，孕產(chǎn)婦CVST的發(fā)病率可能增加，探尋可靠的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)早期預(yù)測(cè)診斷該疾病有一定臨床意義。目前研究多認(rèn)為孕產(chǎn)婦CVST發(fā)病率較高的原因包括[7]：妊娠后期血液處于高凝狀態(tài)、妊娠嘔吐及分娩失血促進(jìn)血栓形成。另外，子宮、陰道等器官靜脈直接與顱內(nèi)靜脈及靜脈竇相互溝通，來(lái)自盆腔及周邊系統(tǒng)的細(xì)菌或血栓隨血液逆流至顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)，也會(huì)增加該病發(fā)病率[8]。

血液高凝狀態(tài)是CVST的危險(xiǎn)因素之一，孫成梅等[9]報(bào)道顯示D-D及纖維蛋白原升高是該疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但該研究是對(duì)已確診CVST患者的回顧性分析，雖然說(shuō)明D-D等指標(biāo)能夠在開展影像學(xué)檢查之前輔助診斷CVST，但仍無(wú)法說(shuō)明凝血功能指標(biāo)對(duì)早期預(yù)測(cè)性診斷CVST的價(jià)值。迪麗努爾等[10]探討了孕產(chǎn)婦D-D、FDP等凝血及纖溶功能指標(biāo)的變化趨勢(shì)，指出分娩前孕婦D-D及FDP水平均明顯升高，提示在妊娠晚期高凝狀態(tài)較普遍，且由于上述指標(biāo)的正常區(qū)間已明顯高于普通人，因此，在妊娠晚期進(jìn)一步對(duì)D-D、FDP等劃分危險(xiǎn)區(qū)間欠缺臨床意義。袁恩武等[11]則指出妊娠期間凝血及纖溶功能指標(biāo)的變化具備一定的規(guī)律性，并給出了妊娠早期D-D、FDP的正常參考區(qū)間，分別為0.00～4.11、0.00～3.99 mg/L，這為本研究奠定了基礎(chǔ)。本研究納入對(duì)象在首次產(chǎn)檢時(shí)即出現(xiàn)D-D>4 mg/L或FDP>4 mg/L，參考前述研究，說(shuō)明納入對(duì)象是隨訪發(fā)生CVST的高危人群，但本研究顯示，僅21例患者出現(xiàn)CVST，說(shuō)明依靠D-D和FDP可能仍不能有效反映孕婦的凝血及纖溶功能。

本研究引入血漿ATⅢ這一指標(biāo)，首先發(fā)現(xiàn)在觀察組中該指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，提示該指標(biāo)可能對(duì)預(yù)測(cè)CVST有一定價(jià)值，這與鄧群英等[12]報(bào)道相符。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)ATⅢ水平與PLT、D-D、FBP等均無(wú)顯著相關(guān)，或相關(guān)性較弱，不具備臨床意義，這說(shuō)明該指標(biāo)與其他指標(biāo)對(duì)凝血的影響機(jī)制不同，因此能夠作為傳統(tǒng)凝血功能指標(biāo)的補(bǔ)充。許燕京等[13]對(duì)膿毒癥并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血的研究也有類似結(jié)果。ROC曲線顯示該指標(biāo)能夠有效預(yù)測(cè)未來(lái)CVST的發(fā)生，表明該指標(biāo)對(duì)早期預(yù)測(cè)性診斷CVST有較高價(jià)值。ATⅢ主要作用于血液中其他具備絲氨酸為中心的活化凝血因子，如因子Ⅱa、Ⅶ等，對(duì)蛋白酶也有抑制作用，是重要的抗凝物質(zhì)，其水平下降可導(dǎo)致血栓形成[14]，早期發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)水平過(guò)低，可能預(yù)示孕產(chǎn)婦未來(lái)出現(xiàn)CVST的風(fēng)險(xiǎn)提升，本研究直接證實(shí)ATⅢ偏低是CVST發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.711，P=0.001)。

本研究21例患者經(jīng)及時(shí)診治后，僅出現(xiàn)1例死亡，但5例患者殘留各種后遺癥，其療效與白琳等[15]報(bào)道結(jié)果接近，提示目前仍難以有效控制該疾病，臨床仍需要對(duì)疾病重點(diǎn)預(yù)防，故對(duì)妊娠早期常規(guī)檢出凝血及纖溶功能異常對(duì)象，建議進(jìn)一步檢測(cè)該指標(biāo)，以更好地指導(dǎo)預(yù)防CVST。

綜上所述，ATⅢ對(duì)早期預(yù)測(cè)性診斷孕產(chǎn)婦CVST有一定價(jià)值，值得關(guān)注。

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