血清抑制性G蛋白α亞基-2在2型糖尿病合并不同分級高血壓患者中的變化及意義*

馬 爽，李寶新，張云良，常文龍，王 翯，張 鑫，郭淑芹△

(1.承德醫(yī)學院研究生院，河北承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北保定 071000)

目前，糖尿病已成為威脅人類健康的主要疾病之一，糖尿病患者中有大部分合并高血壓，而合并高血壓的糖尿病患者其心血管疾病的發(fā)生率與病死率是未合并高血壓患者的2倍以上[1]。抑制性G蛋白α亞基-2(Giα-2)是一種下丘腦室旁核中水平較高的三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白家族成員，可以對鈉穩(wěn)態(tài)進行調(diào)節(jié)，但其在2型糖尿病合并不同分級高血壓患者體內(nèi)的表達情況尚不明確[2]。本研究旨在探討血清Giα-2在2型糖尿病合并不同分級高血壓患者中的變化，并分析其與血壓、血糖、血脂等的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年9月至2017年1月保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的2型糖尿病患者197例為研究對象，年齡40～70歲，其中男98例，女99例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標準[3]。選取同期40例健康體檢者作為健康對照組(NS組)，其中男22例，女18例。連續(xù)3 d在清晨安靜狀態(tài)下測量未服用降壓藥物患者雙上肢的收縮壓(SBP)與舒張壓(DBP)，分別測量2次，取平均值作為最終血壓值。依據(jù)《2010年中國高血壓防治指南》推薦的測量要求[4]，以及高血壓診斷和分級標準將2型糖尿病患者進行分組：單純2型糖尿病組(DS組)45例；2型糖尿病合并高血壓1級組(DH1組)47例；2型糖尿病合并高血壓2級組(DH2組)51例；2型糖尿病合并高血壓3級組(DH3組)54例。本研究獲保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。排除標準:(1)1型糖尿病患者；(2)糖尿病病程15年以上，合并嚴重心、腦、血液等系統(tǒng)疾病，伴有嚴重急慢性糖尿病并發(fā)癥患者，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等患者；(3)肝腎功能嚴重異常者；(4)精神異?；颊?。

1.2儀器與試劑 日立7600生化儀器、糖化HA8180儀器；Elabscien Giα-2檢測試劑盒購自上海酶聯(lián)免疫生物科技有限公司。

1.3檢測方法 收集并記錄所有研究對象的年齡、糖尿病病程(DM病程)、高血壓病程(HP病程)，并測量所有受試者的身高、體質(zhì)量，并計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。所有研究對象均禁食8～10 h后，于次日清晨采集空腹靜脈血5 mL。以4 000 r/min離心5 min，采用日立7600生化儀器檢測空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血肌酐(Scr)，采用糖化HA8180儀器檢驗糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA法)測定血清Giα-2，批內(nèi)差異<6%，批間差異<10%。 根據(jù)試劑盒說明書，Giα-2的有效檢測范圍是6～280 pg/mL。所有操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結(jié) 果

2.1各組一般臨床資料比較 各組的年齡、BMI之間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),說明5組之間具有可比性。在5組研究對象中，DH3組的SBP和DBP最高，其次依次為DH2組、DH1組、DS組、NS組，除DS組DBP與NS組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)外，其余各組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2各組生化指標及Giα-2水平比較 各組之間的TG、TC、Scr、ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。DS組、DH1組、DH2組與DH3組的FBG、HbA1C水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。DS組Giα-2水平低于NS組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。隨著高血壓分級的增加，DH1、DH2、DH3組Giα-2水平逐漸升高，且均高于NS組(P<0.05)。見表2。

表1 各組一般臨床資料比較

注：-表示無數(shù)據(jù)；與NS組比較，*P<0.05；與DS組比較，#P<0.05；與DH1組比較，△P<0.05,與DH2組比較,▲P<0.05

表2 各組血清檢測指標結(jié)果比較

注：與NS組比較，*P<0.05；與DS組比較，#P<0.05；與DH1組比較，△P<0.05;與DH2組比較,▲P<0.05

2.3Giα-2與各影響因素相關(guān)性分析 以多元線性回歸方法進行分析，血清Giα-2水平與SBP呈顯著正相關(guān)(r=0.54，P<0.05)，而與年齡、BMI、DBP、HP病程、DM病程、FBG、HbA1c、TG、TC、ALT、Scr均無顯著相關(guān)(P>0.05)。以血清Giα-2為因變量，以SBP為自變量進一步行逐步多元線性回歸分析，結(jié)果顯示SBP與血清Giα-2水平呈獨立相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 Giα-2與各影響因素的相關(guān)性

3 討 論

糖尿病是一種由多種致病因素引起的全身性慢性代謝疾病，近年來，我國2型糖尿病的發(fā)病率不斷上升，其中2型糖尿病占90%以上。高血壓作為最常見的慢性病之一，其發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢[5]。目前有研究表明，當機體血壓升高時，Giα-2蛋白通路通過調(diào)節(jié)腎交感神經(jīng)誘發(fā)的反應(yīng)來維持鈉穩(wěn)態(tài)，但關(guān)于2型糖尿病合并不同分級高血壓患者Giα-2水平變化的研究報道較少[2]。本研究以健康對照者，單純2型糖尿病、2型糖尿病合并高血壓1級、2型糖尿病合并高血壓2級、2型糖尿病合并高血壓3級患者為研究對象，分析不同組血清Giα-2表達水平的變化，并研究Giα-2與多種影響因素的相關(guān)關(guān)系。

G蛋白又稱為鳥嘌呤核苷酸蛋白，是一種異源三聚體，包括刺激性G蛋白(Gs)和抑制性G蛋白(Gi)等，Gi包括α、β、γ亞基，抑制性G蛋白α亞基(Giα)又分為Giα-1、Giα-2和Giα-3[6]。Gi在從G蛋白偶聯(lián)受體到下游激素和趨化因子信號的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。最近有遺傳學證據(jù)表明Gi在細胞生長和腫瘤形成中起到重要的作用，而Giα-2缺乏會導(dǎo)致自發(fā)性結(jié)腸炎和結(jié)腸癌的發(fā)生[7]。EL-BASYUNI等[8]對自發(fā)性高血壓大鼠的研究發(fā)現(xiàn)Giα-2而非Giα-3蛋白表達增強對高血壓的發(fā)生起關(guān)鍵作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Giα-2水平比較高，室旁核的Giα-2蛋白門控通路代表一種中央分子通路，其損傷會導(dǎo)致鹽敏感性高血壓的進展[9]。SANDOVAL等[10]認為血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)血管平滑肌細胞抑制性G蛋白表達增強，并通過動物實驗證實高血壓大鼠表現(xiàn)出的Giα-2表達增強可能歸因于血管緊張素水平的增加，因此，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利、氯沙坦等可能抑制自發(fā)性高血壓大鼠血管平滑肌細胞Giα-2的過表達，這可能為高血壓的診斷和治療找到了一個新的切入點。同樣有研究表明，血管活性肽可以誘導(dǎo)血管平滑肌細胞增生，而促尿鈉排泄的受體C(NPR-C)作為細胞質(zhì)的一種小的肽片段可以減少血管活性肽生成，而C-心房肽4-23(C-ANP4-23)作為一種特殊的NPR-C激動劑，可以抑制血管平滑肌細胞的增生，進而減少抑制性G蛋白的過表達[11]，并且有動物實驗指出經(jīng)C-ANP4-23處理的自發(fā)性高血壓大鼠血壓會降低到正常水平，所以其也可以作為治療高血壓、動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的一種藥物[12]。FENG等[13]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者神經(jīng)病變的發(fā)生與脊髓中抑制性G蛋白表達減少有關(guān)，且已證實高血糖可以抑制其他組織中抑制性G蛋白的表達，例如葡萄糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可以減少血管平滑肌中抑制性G蛋白的水平。目前，關(guān)于糖尿病患者Giα-2水平變化情況的研究較少，有待于研究者們進行更多、大樣本、深入的研究證實。本研究通過測定糖尿病患者及健康體檢者的血清Giα-2水平，發(fā)現(xiàn)單純2型糖尿病患者的Giα-2水平低于健康體檢者，提示糖尿病患者的血清Giα-2水平可能降低。而在糖尿病合并高血壓患者中，血清Giα-2水平與血壓密切相關(guān)，隨著血壓的增加，不同級別的高血壓組血清Giα-2水平也明顯升高。相關(guān)分析表明Giα-2水平與SBP呈顯著正相關(guān)，進一步說明Giα-2與血壓的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并高血壓患者體內(nèi)血清Gia-2水平顯著升高，而Gia-2水平在糖尿病患者體內(nèi)降低，提示其可能與糖尿病和高血壓的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系，具體機制有待于進一步研究。相關(guān)分析顯示，血清Giα-2水平與SBP呈正相關(guān)，為糖尿病和高血壓的診斷和治療提供了新的潛在靶點。

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