ERβ表達與原發(fā)性乳腺癌預后的相關性分析

王雪寧，朱明慧，紀增輝，王曉偉，徐翠翠

廊坊市第四人民醫(yī)院1腫瘤科，2醫(yī)務科，4神經內科，5產科，河北 廊坊 065700

3文安縣醫(yī)院普外科，河北 廊坊 065800

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，根據臨床流行病學統(tǒng)計，其在女性惡性腫瘤中的發(fā)病率已高居第1位[1]，嚴重威脅女性的健康。近年來，隨著腫瘤標志物在疾病的診斷、治療和預后評估中的應用日益重要和廣泛，諸多惡性腫瘤標志物的研究已成為臨床研究的熱點。在與乳腺癌相關的基礎研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素受體β（estrogen receptor β，ERβ）參與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉歸，故認為ERβ與乳腺癌的治療預后具有相關性[2]。本研究通過探討ERβ在乳腺癌組織中的表達與乳腺癌綜合治療預后的相關性，旨在為臨床乳腺癌綜合治療的預后評估提供科學依據，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2013年12月于廊坊市第四人民醫(yī)院就診的204例乳腺癌患者。納入標準：①全部為女性；②經術后病理組織活檢確診為原發(fā)性浸潤性乳腺癌；③雌激素受體陽性、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性；④腋窩淋巴結陽性。排除標準：①患者合并其他組織的惡性腫瘤；②患者合并生殖或內分泌系統(tǒng)疾病以及可對待檢測ERβ的陽性表達產生干擾的疾??；③患者合并肝腎功能異常及心腦血管等內外科嚴重疾病。204例乳腺癌患者的年齡為28～70歲，平均（45.4±15.5）歲；臨床分期：Ⅱ期107例，Ⅲ期97例。

1.2 方法

全部患者均行乳腺癌改良根治術，術后給予系統(tǒng)性輔助化療序貫內分泌治療或單獨內分泌治療。其中，化療方案采用環(huán)磷酰胺+多柔比星+5-氟尿嘧啶（FAC）方案：環(huán)磷酰胺，靜脈滴注，使用劑量為500 mg/m2，第1天使用；多柔比星，靜脈滴注，使用劑量為50 mg/m2，第1天使用；5-氟尿嘧啶，靜脈滴注，使用劑量為500 mg/m2，第1天使用。21 d為1個周期，連續(xù)化療6個周期。內分泌治療藥物采用依西美坦，口服，每天25 mg，至隨訪結束，所有患者均未停藥。檢測全部患者術后乳腺癌組織中ERβ的表達水平，并觀察患者綜合治療后的1年復發(fā)率及死亡率，分析各項指標與ERβ表達的相關性。所有患者均手術切除乳腺癌組織，同時采用免疫組織化學法檢測乳腺癌組織中ERβ的陽性表達情況，計算陽性表達評分，并分析其表達程度與乳腺癌綜合治療預后的相關性。

1.3 判定標準

預后評價主要觀察乳腺癌患者的1年復發(fā)率和死亡率?；颊呓M織中ERβ的表達程度采用光學顯微鏡下盲法比較，隨機選擇5個高倍鏡視野進行評分。染色強度評分：無色為0分，淺黃色為1分，黃色為2分，棕褐色為3分。陽性細胞所占百分比評分：無陽性細胞為0分，陽性細胞數目所占比例1%～25%為1分，陽性細胞數目所占比例26%～50%為2分，陽性細胞數目所占比例51%～75%為3分，陽性細胞數目所占比例76%～100%為4分[3]。總分為腫瘤細胞染色強度和陽性細胞所占百分比兩項評分之和；其中，≥3分為ERβ表達陽性，﹤3分為ERβ表達陰性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析乳腺癌組織中ERβ的表達與乳腺癌患者復發(fā)及生存的相關性。若回歸系數的最大似然估計值和OR值均﹥0，則陽性表達水平與該指標呈正相關，反之為負相關。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 預后

所有患者均隨訪12～26個月，中位隨訪為18個月。經綜合治療，204例乳腺癌患者的1年復發(fā)率為19.1%（39/204），死亡率為7.4%（15/204）。

2.2 影響ERβ表達的單因素分析

1年復發(fā)和死亡患者乳腺癌組織中ERβ的表達評分均高于1年未復發(fā)和生存的乳腺癌患者，臨床分期為Ⅲ期乳腺癌組織中ERβ的表達評分高于Ⅱ期，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）；絕經與未絕經患者乳腺癌組織中ERβ的表達評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表1）

表1 影響ERβ表達的單因素分析（分，±s）

表1 影響ERβ表達的單因素分析（分，±s）

因素 例數（n=204）ERβ表達評分t值P值

2.3 ERβ表達與乳腺癌患者生存及復發(fā)的相關性分析

經Logistic回歸分析，生存患者的OR值﹤0，復發(fā)患者的OR值﹥0；乳腺癌組織中ERβ的表達與乳腺癌患者的生存及復發(fā)具有相關性（P﹤0.05）。（表2）

3 討論

由于乳腺癌篩查尚未普及，早期癥狀不典型，確診時腫瘤直徑多超過2 cm，約1/3的患者伴有淋巴結轉移[4]，單純手術治療不能提高患者的生存率。因此，臨床治療多采用包括手術、化療及內分泌治療在內的系統(tǒng)性綜合療法[5-6]。本研究選取204例ER陽性、HER2陰性、淋巴結陽性的乳腺癌患者，根據IBCSG11-93和IBCSGⅦ/12-93聯(lián)合研究的結論[7-8]，采用FAC化療方案序貫依西美坦內分泌治療，或者依西美坦單獨內分泌治療作為全身系統(tǒng)性治療方案，其中，含蒽環(huán)類的FAC化療方案被認為是乳腺癌的一線化療方案，在手術基礎上可明顯提高乳腺癌患者的生存率。依西美坦屬于第三代類芳香化酶抑制劑，具有不可逆地與芳香化酶結合，抑制雌激素生成的作用。芳香化酶抑制劑可以通過抑制芳香化酶的活性阻斷雌激素的合成，從而減少激素受體陽性乳腺癌的復發(fā)轉移風險[9]。

ERβ是雌激素受體的亞型之一，屬于甾體激素受體超家族成員，主要見于人類乳腺、腦、心血管、泌尿生殖系統(tǒng)和骨組織等。有研究發(fā)現(xiàn)，ERβ具有保護正常乳腺組織、抑制惡變的作用，屬于重要的抑癌基因之一[10]。針對其作用機制的分子研究發(fā)現(xiàn)和證實，經ERβ基因轉染的乳腺癌細胞可出現(xiàn)明顯細胞周期G1/S期停滯，甚至誘導細胞凋亡，從而抑制腫瘤細胞的增殖。此外，研究發(fā)現(xiàn)，ERβ可以對抗ERα，進而降低腫瘤的發(fā)生率[11]。

雖然部分研究均認為ERβ屬于抑癌基因，具有較好的乳腺癌保護作用，但由于分子信號通路和作用的復雜性，并隨著基礎研究的深入，部分研究甚至得出了相反的結論，認為ERβ的高表達具有導致乳腺癌發(fā)生，并促進其浸潤、轉移和復發(fā)的作用。因此，目前關于ERβ的在乳腺癌中的生物學行為尚無統(tǒng)一定論，既有抑癌效應，又具有促進乳腺癌細胞增殖和抑制乳腺癌細胞凋亡的作用[12]。

本研究通過對乳腺癌組織中ERβ的表達水平與綜合治療的預后進行相關性分析發(fā)現(xiàn)，1年復發(fā)或死亡乳腺癌患者乳腺癌組織中ERβ的表達水平高于1年無復發(fā)或生存的乳腺癌患者，且與乳腺癌患者的生存呈負相關，與復發(fā)呈正相關，因此，本研究推測ERβ可能促進乳腺癌的浸潤、復發(fā)和轉移。同時，本研究亦表明檢測患者術后乳腺癌組織中ERβ的表達情況，可評估乳腺癌患者綜合治療的預后，指導臨床治療。

綜上所述，本研究仍存在諸多不足之處，如研究僅限于單一的ERβ表達水平檢測，未能進行更多腫瘤生物標志物的檢驗，也未能進行細胞水平的調控研究。因此，要充分闡明ERβ與乳腺癌患者預后的相關性，需要更進一步的研究證實。

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