影響胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的相關(guān)因素分析

張凡勇，方亮，張娜，肖海鵬

黃岡市中心醫(yī)院1胃腸外科，2消化內(nèi)科，湖北 黃岡 438000

胃癌是消化道常見的腫瘤之一，廣泛的癌細胞 轉(zhuǎn)移使中國每年近30萬人死于胃癌[1]，肺部是僅次于肝部的第二大轉(zhuǎn)移部位[2]。由于肺轉(zhuǎn)移癌早期癥狀不典型，加上現(xiàn)有治療手段獲益有限，導(dǎo)致患者預(yù)后較差。目前有較多關(guān)于肺轉(zhuǎn)移癌治療的預(yù)后因素評估系統(tǒng)[3-4]，但多數(shù)為各種好發(fā)肺轉(zhuǎn)移的常見類型腫瘤，如縱膈惡性腫瘤、肝癌、食管癌、胃癌、大腸癌、卵巢癌等的綜述，較少對單一腫瘤的具體預(yù)后情況進行評估[5-8]。既往有報道認為，胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間僅為4個月[9]，但并未獲得廣泛認可，且相關(guān)影響因素的報道較少。而肺轉(zhuǎn)移癌大部分來源于胃癌，了解胃癌肺轉(zhuǎn)移情況對預(yù)后評估具有重要意義。本研究回顧性分析168例胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討其生存情況及影響胃癌肺轉(zhuǎn)移的因素，以期為預(yù)后評估提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2009年6月至2014年6月黃岡市中心醫(yī)院收治的168例胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標準：①經(jīng)手術(shù)或內(nèi)鏡活檢病理學(xué)確診為胃癌；②經(jīng)腹部增強CT、肝臟磁共振或PET-CT等影像學(xué)檢查確診為肺轉(zhuǎn)移。排除標準：①合并其他部位原發(fā)性腫瘤的患者；②隨訪過程中因非腫瘤因素死亡的患者。168例患者中，男120例，女48例；年齡32～83歲，平均（63.5±4.2）歲。

1.2 治療方法

168例胃癌肺轉(zhuǎn)移患者中，68例患者采取手術(shù)切除胃原發(fā)灶（56例患者行根治性切除術(shù)，12例患者行姑息手術(shù)），其中6例患者術(shù)前接受輔助化療，30例患者術(shù)后接受化療。單純接受化療的患者54例，接受生物治療的患者16例，接受支架治療的患者6例，另有24例患者僅僅接受了對癥支持治療。

1.3 觀察指標

對所有患者進行為期3年的隨訪，首次隨訪時間為確診肺轉(zhuǎn)移后3個月，之后每隔3個月電話隨訪1次。終點事件：患者因胃癌肺轉(zhuǎn)移死亡。記錄患者的資料：性別、年齡、原發(fā)部位（上、中、下）、分化程度（高、中、低、未分化）、有無肺部相關(guān)癥狀、肺轉(zhuǎn)移時間、肺轉(zhuǎn)移類型（單、雙側(cè)）、肺轉(zhuǎn)移數(shù)目、有無胸腔積液、有無縱膈淋巴結(jié)腫大、是否合并肺外臟器轉(zhuǎn)移、血清癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）水平、原發(fā)灶是否切除、有無化療。刪失定義為患者失訪、拒絕訪問、中途退出或死于其他與研究無關(guān)的原因。觀察記錄每例患者的生存時間，繪制生存曲線，計算中位生存時間。中位生存時間定義為生存率為0.5時對應(yīng)的生存時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。繪制Kaplan-Meier生存曲線，對可能影響胃癌肺轉(zhuǎn)移患者生存率的因素進行Cox單因素及多因素分析，以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存曲線分析

隨訪結(jié)束時，20例患者失訪，僅有8例患者至隨訪結(jié)束時仍然存活，其余均因胃癌肺轉(zhuǎn)移相關(guān)原因死亡。生存曲線顯示，本組患者的中位生存時間為7.0個月（95%CI：6.2～7.8），1年和2年總生存率分別為30.6%和17.9%。（圖1）

圖1 胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的生存曲線

2.2 胃癌肺轉(zhuǎn)移患者生存率影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、分化程度、有無肺部相關(guān)癥狀、肺轉(zhuǎn)移時間、肺轉(zhuǎn)移數(shù)目、有無胸腔積液、有無縱膈淋巴結(jié)腫大、血清CEA水平、原發(fā)灶是否切除對胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的生存率無影響（P﹥0.05），原發(fā)部位、肺轉(zhuǎn)移類型、是否合并肺外臟器轉(zhuǎn)移和有無化療對胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的生存率有影響（P﹤0.05）。（表1）

2.3 胃癌肺轉(zhuǎn)移患者生存率影響因素的多因素分析

多因素回歸分析結(jié)果顯示，肺轉(zhuǎn)移類型、是否合并肺外臟器轉(zhuǎn)移和有無化療是胃癌肺轉(zhuǎn)移患者生存率的獨立影響因素（P﹤0.05）；進一步分析發(fā)現(xiàn)，合并肺外臟器轉(zhuǎn)移（RR=2.533）、雙肺轉(zhuǎn)移（RR=1.902）是影響患者預(yù)后的獨立危險因素，化療是影響患者預(yù)后的獨立保護因素（RR=0.828）。（表2）

3 討論

肺部是其他部位腫瘤常見的轉(zhuǎn)移器官。D’Angelica等[10]回顧性分析了1172例接受胃癌根治術(shù)患者的復(fù)發(fā)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后2年內(nèi)約有15%的患者發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移。肺轉(zhuǎn)移常說明病情已經(jīng)發(fā)展到了晚期，如果不能及時發(fā)現(xiàn)并給予有效的治療，會導(dǎo)致預(yù)后較差。

隨著臨床研究的不斷深入，肺部分切除術(shù)在治療肺部轉(zhuǎn)移瘤方面取得了一定成效。Gonzalez等[11]的一項關(guān)于2925例接受肺部切除術(shù)患者生存狀況的薈萃分析顯示，轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后患者的5年生存率為27%～68%。Iijima等[12]建議對有適應(yīng)證的胃癌肺轉(zhuǎn)移患者應(yīng)考慮采用肺切除術(shù)，但是同時也指出胃癌的臨床分期較高和肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)前發(fā)生肺外轉(zhuǎn)移是肺切除術(shù)后的不良預(yù)后因素。因此，納入的手術(shù)人群應(yīng)該具有高度選擇性，如對于孤立、小轉(zhuǎn)移且術(shù)后預(yù)計壽命較長者，應(yīng)考慮選擇手術(shù)切除病灶；而對于具有肺切除不良預(yù)后因素的患者，則不優(yōu)先考慮手術(shù)[13]。

表1 胃癌肺轉(zhuǎn)移患者生存率影響因素的Cox單因素分析

表2 胃癌肺轉(zhuǎn)移患者生存率影響因素的Cox多因素分析

胃癌肺轉(zhuǎn)移早期極少會侵犯支氣管黏膜，故其臨床癥狀與原發(fā)性肺癌有明顯差異。早期胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床表現(xiàn)不明顯，咯血或痰中帶血的發(fā)生率較低，痰液癌細胞檢查常表現(xiàn)為陰性。由于臨床缺乏對胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的早期診斷，既往認為確診肺轉(zhuǎn)移后患者的中位生存期僅為4個月[9]。本研究結(jié)果顯示，胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間為7.0個月（95%CI：6.2～7.8），與早期研究存在偏差，部分原因可歸結(jié)為臨床肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)的展開、化療方案的完善及支持治療的改進，導(dǎo)致患者中位生存時間延長。盡管如此，胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的生存率仍有待提高。這需要加強對胃癌肺轉(zhuǎn)移的重視，由于早期缺乏臨床表現(xiàn)，故影像學(xué)輔助檢查是早期診斷的主要措施。在原發(fā)癌治療后，目前臨床上建議每3個月行1次胸片檢查，連續(xù)2年，此后每半年復(fù)查1次。常規(guī)拍攝正側(cè)位片以減少漏診，對存在疑問或診斷困難的患者，建議進一步行胸部CT或PET-CT檢查，并結(jié)合多種檢查為患者提供明確的診斷。

胃癌肺轉(zhuǎn)移時，除孤立肺轉(zhuǎn)移外，常合并其他臟器的轉(zhuǎn)移。Kong等[9]在診斷胃癌肺轉(zhuǎn)移時發(fā)現(xiàn)，僅40例患者為肺部孤立性轉(zhuǎn)移，153例患者伴發(fā)其他部位的轉(zhuǎn)移灶，如腹膜種植、肝臟、骨、骨髓和其他臟器等。本研究發(fā)現(xiàn)，合并肺外臟器轉(zhuǎn)移（RR=2.533）、雙肺轉(zhuǎn)移（RR=1.902）是影響胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨立危險因素，化療是影響胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨立保護因素（RR=0.828）。雙肺轉(zhuǎn)移和合并肺外臟器轉(zhuǎn)移常無手術(shù)指征，化療是針對此類患者最主要的治療手段。本研究發(fā)現(xiàn)，化療的應(yīng)用可延長胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的生存時間，其作為保護因素應(yīng)獲得足夠重視。臨床上現(xiàn)有的化療方案常伴有嚴重的不良反應(yīng)，且不同化療方案的效果存在明顯差異[14]，因此優(yōu)化化療方案顯得尤為重要。有研究表明，對于人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性的胃癌患者，曲妥昔單抗與一線化療藥物（如紫杉醇、吉西他濱等）聯(lián)合應(yīng)用可提高患者的生存率[15]。一項Ⅱ期研究結(jié)果表明，卡培他濱加改良順鉑（mXP）有望成為治療轉(zhuǎn)移性胃癌的一線方案[16]。然而，本研究樣本量較小且納入觀察的指標有限，只能初步推測部分對胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后可能有影響的因素，若要全面詳細地掌握預(yù)后因素，還需多中心大樣本的臨床研究。此外，以后的研究可以將患者的生存質(zhì)量納入研究體系。與延長患者的生存時間相比，患者生存期的營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量也同樣重要[17]。綜上所述，針對胃癌肺轉(zhuǎn)移患者，臨床上要加強重視，完善定期復(fù)查和隨訪工作。關(guān)于治療方案，臨床上應(yīng)綜合考慮胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的實際情況，進行有針對性的選擇。若原發(fā)胃癌獲得了有效控制，轉(zhuǎn)移灶局限在單肺，且患者可耐受手術(shù)，應(yīng)建議手術(shù)治療，行轉(zhuǎn)移灶肺葉或楔形切除術(shù)，盡量保留健肺。但對于無法承受手術(shù)創(chuàng)傷、拒絕手術(shù)、雙肺轉(zhuǎn)移、合并肺外臟器轉(zhuǎn)移的胃癌患者，推薦使用改良的化療方案，可在一定程度上延長患者的生存時間。

參考文獻

[1]左婷婷,鄭榮壽,曾紅梅,等.中國胃癌流行病學(xué)現(xiàn)狀[J]. 中國腫瘤臨床,2017,44(1):52-58.

[2]劉固,羅一民,張建文.胃癌539例臨床流行病學(xué)特征分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2015,9(5):61-64.

[3]徐燁,白連偉,張良,等.肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的手術(shù)方式選擇及預(yù)后因素分析[J].中國肺癌雜志,2015,18(4):206-211.

[4]Abecasis N,Cortez F,Bettencourt A,et al.Surgical treatment of pulmonary metastases:prognostic factors for longterm survival[J].J Surg Oncol,1999,72(4):193-198.

[5]Mise Y,Kopetz S,Mehran RJ,et al.Is complete liver resection without resection of synchronous pulmonary metastases justified?[J].Ann Surg Oncol,2015,22(5):1585-1592.

[6]Rajakannu M,Magdeleinat P,Vibert E,et al.Is cure possible after sequential resection of hepatic and pulmonary metastases from colorectal cancer?[J].Clin Colorectal Cancer,2018,17(1):41-49.

[7]Chan CM,Adler Z,Reith JD,et al.Risk factors for pulmonary metastases from giant cell tumor of bone[J].J Bone Joint Surg Am,2015,97(5):420-428.

[8]Wang Y,Lu X,Wang Y,et al.Clinical effect of percutaneous radiofrequency ablation for residual pulmonary metastases from breast cancer after systemic chemotherapy[J].J Coll Physicians Surg Pak,2015,25(8):602-605.

[9]Kong JH,Lee J,Yi CA,et al.Lung metastases in metastatic gastric cancer:pattern of lung metastases and clinical outcome[J].Gastric Cancer,2012,15(3):292-298.

[10]D’Angelica M,Gonen M,Brennan MF,et al.Patterns of initial recurrence in completely resected gastric adenocarcinoma[J].Ann Surg,2004,240(5):808-816.

[11]Gonzalez M,Gervaz P.Risk factors for survival after lung metastasectomy in colorectal cancer patients:systematic review and meta-analysis[J].Future Oncol,2015,11(2 Suppl):31-33.

[12]Iijima Y,Akiyama H,Atari M,et al.Pulmonary resection for metastatic gastric cancer[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg,2016,22(4):230-236.

[13]Aurello P,Petrucciani N,Giulitti D,et al.Pulmonary metastases from gastric cancer:is there any indication for pulmonary metastasectomy?a systematic review[J].Med Oncol,2016,33(1):9.

[14]施英瑛,王偉,馮睿,等.不同化療方案在晚期胃癌患者中的療效對比[J].癌癥進展,2016,14(4):372-374.

[15]Kadowaki S,Masuishi T,Eto T,et al.Depth of response predicts the clinical outcome of advanced HER2-positive gastric cancer to trastuzumab-based first-line chemotherapy[J].Cancer Chemother Pharmacol,2017,80(4):807-813.

[16]Satake H,Iwatsuki M,Uenosono Y,et al.Phase II trial of capecitabine plus modified cisplatin(mXP)as first-line therapy in Japanese patients with metastatic gastric cancer(KSCC1104)[J].Cancer Chemother Pharmacol,2017,79(1):147-153.

[17]王曉崢,孫春燕.胃癌術(shù)后患者營養(yǎng)狀況及生存期對生存質(zhì)量的影響[J].癌癥進展,2016,14(11):1146-1148.