具有耐藥性的HIV模型研究

何 蘭，宋運娜

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院 高數(shù)教研室，齊齊哈爾 161006)

由艾滋病病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)引起免疫缺陷綜合癥(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS).艾滋病潛伏期平均為10～13y.據(jù)調(diào)查約有10%的新近感染者攜帶有至少對1～3種具有耐藥性的病毒[1-3].2004年，美國對其40個城市的371名未經(jīng)任何治療的新近感染者進行了耐藥性篩查.結(jié)果顯示，有14%的感染者至少對1種抗病毒藥物產(chǎn)生了耐藥性[4].HIV-1耐藥株在我國廣泛流行.2005年，對河南省部分感染HIV-1的人群進行的耐藥性調(diào)查顯示，總體的耐藥性突變發(fā)生率為33.87%，抗病毒治療6個月后，耐藥性突變發(fā)生率高達62.7%[5-6];2007年，在我國部分未經(jīng)治療的感染者中，耐藥性HIV的流行已達15%[7].HIV耐藥株產(chǎn)生的主要原因是病毒基因組自身在傳代復(fù)制中出現(xiàn)錯誤以及抗病毒藥物治療對病毒株耐藥的選擇作用[8]，還有長期用藥的不依從性.

很多學(xué)者運用數(shù)學(xué)模型研究HIV傳染病模型.Maziane等[9]研究了被感染細胞可以治愈的HIV模型，對HIV傳染率函數(shù)詳細分析，并引入3個參數(shù)，給出傳染率改變的5種可能.

Podder等[10]研究了抗逆轉(zhuǎn)錄治療，自愿測試(使用抗體標(biāo)準或DNA基礎(chǔ)的測試方法)和安全套使用情況對于HIV防控的影響，模型通過閾值界定無病平衡點全局漸進穩(wěn)定.Bhunu等[11]也研究了抗逆轉(zhuǎn)錄治療，針對雙菌株情況進行定性分析，討論模型的非負性、有界性和持久性.Sharma等[12]研究了關(guān)于HIV/AIDS的五倉室模型.Roy等[13]運用最優(yōu)控制理論模型，研究了人們的意識(包括媒體等因素)在控制HIV/AIDS上的影響.Pitchaimani等[14]在HIV模型分析中引入了3個時滯.Wang等[15]完成了具有離散時滯的HIV-1免疫反應(yīng)模型的數(shù)學(xué)分析.這里研究具有耐藥性的多維HIV傳染病模型.

1 模型的建立

HIV病毒傳染特點是易感染者感染HIV病毒后，成為感染初期患者，在這個時期具有極強的傳染性，經(jīng)過10～13y的潛伏期，進入了艾滋病患者前期，并最終成為艾滋病患者.因為長時間的用藥和HIV病毒基因組在傳代復(fù)制中出現(xiàn)錯誤，導(dǎo)致一部分患者具有耐藥性，具有耐藥性的患者具有更強的傳染性.

研究HIV傳染病，我們將人群分為9類： 易感染者S，感染初期者I1，潛伏者E，艾滋病前期患者I2，艾滋病患者A，和具有耐藥性的感染初期者I1*，具有耐藥性的潛伏者E*，具有耐藥性的艾滋病前期患者I2*，具有耐藥性的艾滋病患者A*，其中模型中方程相應(yīng)的參數(shù)設(shè)置為：Δ表示為加入群體的易感染者；β1，β2分別為HIV感染者和具有耐藥性的HIV感染者的傳染率；d為自然死亡率；a1，a2分別為普通感染和具有耐藥性的感染初期患者轉(zhuǎn)換為潛伏者的比率；b1，b2分別為普通感染和具有耐藥性的感染潛伏者轉(zhuǎn)換為艾滋病前期患者的比率；c1，c2分別為普通感染和具有耐藥性的艾滋病前期患者轉(zhuǎn)化為艾滋病患者的比率；d1，d2分別為普通感染和具有耐藥性的艾滋病患者的死亡率；p1為普通潛伏者轉(zhuǎn)化為具有耐藥性的潛伏者的比率；S(t)，I1(t)，E(t)，I2(t)，A(t)，I1*(t)，E*(t)，I2*(t)，A*(t)分別表示關(guān)于時間t的函數(shù)，這里簡寫為S，I1，E，I2,A，I1*，E*，I2*，A*.

建立模型：

(1)

1.1 系統(tǒng)(1)的非負性和有界性

由系統(tǒng)(1)的第一個方程S′+β1(I1+E+I2)S+β2(I1*+E*+I2*)S+dS=Δ，得

同理E(t)，I2(t),A(t)，I1*(t)，E*(t)，I2*(t)，A*(t)均非負.

即系統(tǒng)(1)的可行解都在該子區(qū)域內(nèi)有界.

1.2 系統(tǒng)平衡點

系統(tǒng)(1)中，E*=I1*=I2*=A*=0，令方程左側(cè)為零，解方程可得

與上同理，可得

2 無耐藥性平衡點的全局穩(wěn)定性

證 首先我們考察系統(tǒng)(1)的無耐藥性的5維子系統(tǒng)：

(2)

設(shè)S的初始時刻值為S0，β1是關(guān)于S0的函數(shù)，可得2個矩陣：

下面證明p1的全局漸近穩(wěn)定性.構(gòu)造Lyapunov函數(shù)：

(c1+d)(b1+d+a1)S,

[Δ-β1(I1+I2+E)S-dS]=

[d(b1+d+a1)+a1b1](a1I1-dE)+(c1+d)(b1+d+a1)[Δ-Sβ1I2-dS-dI1-a1I1].

現(xiàn)實生活中，處在潛伏期的病人明顯多于艾滋病前期的患者，設(shè)a1I1

另由系統(tǒng)(2)第1個方程得：

Δ-β1I2S-dS=β1(I1+E)S；

再由第2個方程得：

(d+a1)I1=β1(I1+E+I2)S.

上面兩式相減得：

Δ-β1I2S-dS-(d+a1)I1=β1(I2+E)S-β1(I1+E+I2)S=-β1I1S<0.

3 具有耐藥性平衡點的全局穩(wěn)定性

因為A，A*在系統(tǒng)(1)的另外7個方程中沒有出現(xiàn)，所以我們考察系統(tǒng)(1)的7維子系統(tǒng)：

(3)

構(gòu)造Lyapunov函數(shù)：

由系統(tǒng)(3)的第2，第4，第5，第7個方程可得：

將上式帶入函數(shù)中得：

4 數(shù)值模擬

通過數(shù)值模擬討論參數(shù)對HIV傳播的影響.結(jié)合文獻[12，15]，設(shè)置基本參數(shù)數(shù)值為：Δ=0.029,d=0.02,d1=0.333,d2=0.4,b1=b2=0.1,a1=a2=0.2,p1=0.02,β1=0.01,β2=0.008,c1=0.035,c2=0.095.考察國內(nèi)HIV的發(fā)病率，在500萬的人口群體內(nèi)設(shè)置S，I1，E，I2，I1*，E*，I2*的初始值分別為： 5000000，1000，2000，1000，1000，2000，500.

圖1為隨著參數(shù)β2的取值變化，模型中各種群的變化圖像，圖中圖示： 藍線-I1，綠線-E，紅線-I2，淺藍線-I1*，紫線-E*，黃線-I2*，以下各圖皆同.

圖1 隨著參數(shù)β2的取值變化，模型中各種群的變化圖像Fig.1 The image of the population change with the change of parameter β2 values

參數(shù)β2的數(shù)值分別為： 0.005,0.008，0.010，0.020，0.030，0.050.通過圖1可以看出： 固定β1=0.010時，β2的變化對傳染病傳播的影響.當(dāng)β2=0.005時，模型主要表現(xiàn)為敏感的HIV疾病，隨著β2的增大，具有耐藥性HIV表現(xiàn)越來越明顯，患者的總數(shù)會有所增加，當(dāng)β2>0.010時，在模型中具有敏感急性患者、易感者和艾滋病前期的患者都趨近于0，人群中患病者都為具有耐藥性的患者.說明具有耐藥性的病毒的傳染率對于疾病的控制尤為重要.并且隨著β2增加，具有耐藥性的HIV模型圖像又基本保持不變.

圖2為隨著參數(shù)p1的取值變化，模型中各種群的變化圖像.圖2中，p1值分別為： 0.005，0.100，0.200，0.500.當(dāng)p1值很小時，模型中敏感性HIV占絕對優(yōu)勢，但是隨著p1值的增大，首先是敏感性的易感者人數(shù)不斷地減少，具有耐藥性的易感者人數(shù)相對增加，逐漸的具有耐藥性的慢性HIV患者也增加，并且趨勢增加到無窮大，最終的結(jié)果就是所有的人都將患上具有耐藥性的HIV疾病，可見參數(shù)p1直接影響到具有耐藥性HIV疾病的防控.

圖2 隨著參數(shù)p1的取值變化，模型中各種群的變化圖像Fig.2 The image of the population change with the change of parameter p1 values

圖3為隨著參數(shù)a1的取值變化，模型中各種群的變化圖像.圖3中，a1取值分別為： 0.200，0.100，0.050，0.010，0.001.參數(shù)a1反映HIV疾病的藥物療效，當(dāng)a1=0.200時，在a1=0.200的圖像顯示，疾病為耐藥性和敏感性的HIV共存，但是敏感性的HIV明顯占絕對優(yōu)勢.隨著藥物藥效的發(fā)揮，a1取值的不斷變小，具有耐藥性的HIV疾病的發(fā)展沒有變化，而敏感性HIV患者發(fā)生巨大的變化，感染初期者I1都是在第2個時間點上出現(xiàn)最大值而且最大值沒有變化(由于患者自身的免疫力和藥效都有一定的時滯)，但是之后I1的數(shù)量隨著a1變小而不斷增大，E，I2的數(shù)量不斷減少，甚至I2→0.

圖3 隨著參數(shù)a1的取值變化，模型中各種群變化圖像Fig.3 The image of the population change with the change of parameter a1 values

5 結(jié) 語

具有耐藥性的HIV疾病在現(xiàn)實生活中多有存在.從理論上分析，通過控制參數(shù)β2,p1的數(shù)值，減小敏感性感染初期患者轉(zhuǎn)換為潛伏者的比率a1的值，可以對HIV進行防控.具體做法： 盡量阻斷具有耐藥性的傳染源、合理規(guī)范用藥，避免耐藥性的產(chǎn)生，盡快研發(fā)出有效藥物，通過藥物治療的手段減少HIV疾病的蔓延.

參考文獻：

[1] MENDOZA C D, RODRIGUEZ C, CORRAL A, et al. Evidence for differences in the sexual transmission efficiency of HIV strains with distinct drug resistance genotypes [J].ClinInfectDis, 2004,39(8)： 1231-1238.

[2] GRANT R M, KURITZKES D R, JOHNSON V A, et al. Accuracy of the TRUGENE HIV-1 genotyping kit [J].JournalofClinicalMicrobiology, 2003,41(4)： 1586-1593.

[3] WENSING A M, BOUCHER C A. Worldwide transmission of drug-resistant HIV [J].AIDSReviews, 2003,5(3)： 140-155.

[4] ROSS L, LIM M L, LIAO Q, et al. Prevalence of antiretroviral drug resistance associated and resistance mutations in antiretroviral therapy(ART) -naive HIV-infected individuals from 40 United State cities [J].HIVClinicalTrials, 2007，8(1)： 1-8.

[5] LI J Y, LI H P, LI L, et al. Prevalence and evolution of drug resistance HIV-1 variants in Henan, China [J].CellResearch, 2005,15(11)： 843-849.

[6] WANG Z, LIANG Y, XIN T Y, et al. Investigation on curative effect and drug resistance of HIV patients received HAART [J].JournalofMedicalForum, 2005,26(19)： 1-3.

[7] ZHANG X X, WANG C, WANG H, et al. Risk factors of HIV infection and prevalence of co-infections among men who have sex with men in Beijing, China [J].AIDS, 2007, 21 (Suppl 8)： S53-S57.

[8] 賈崢.HIV-1耐藥性的研究進展 [J]. 中國生物制品學(xué)雜志，2011，24(8)： 988-993.

[9] van den DRIESSCHE P, WATMOUGH J. Reproduction numbers and sub-threshold endemic equilibria for compartmental models of disease transmission [J].MathematicalBiosciences, 2002,180(1-2)： 29-48.

[10] PODDER C N, SHAROMI O, GUMEL A B, et al. Mathematical analysis of a model for assessing the impact of antiretroviral therapy, voluntary testing and condom use in curtailing the spread of HIV [J].DifferentialEquations&DynamicalSystems, 2011,19(4)： 283-302.

[11] BHUNU C P, GARIRA W, MAGOMBEDZE G. Mathematical analysis of a two strain HIV/AIDS model with antiretroviral treatment [J].ActaBiotheoretica, 2009,57(3)： 361-381.

[12] SHARMA S, SAMANTA G P. Dynamical behaviour of an HIV/AIDS epidemic model [J].DifferentialEquations&DynamicalSystems, 2014,22(4)： 369-395.

[13] ROY P K, SAHA S, BASIR F A. Effect of awareness programs in controlling the disease HIV/AIDS： An optimal control theoretic approach [J].AdvancesinDifferenceEquations, 2015,2015(1)： 1-18.

[14] PITCHAIMANI M, MONICA C. Global stability analysis of HIV-1 infection model with three time delays [J].JournalofAppliedMathematics&Computing, 2015，48(1-2)： 293-319.

[15] WANG Z W, WANG W D. Mathematical analysis of immune response of HIV-1 including delay [J].ChineseQuarterlyJournalofMathematics, 2010,25(1)： 45-51.