小議“神藥”鹽酸二甲雙胍

余姝璇 丁玉澤

摘 要：鹽酸二甲雙胍是世界范圍內(nèi)使用最廣泛的口服抗糖尿病藥物，不僅具有降血糖的作用，還有抗衰老抗腫瘤延遲壽命等作用，被人們稱之為“神藥”。然而，人們對鹽酸二甲雙胍的認(rèn)識并不是一帆風(fēng)順的，正確認(rèn)識鹽酸二甲雙胍的藥理性質(zhì)和合成機制將有助于其為人類服務(wù)。

關(guān)鍵詞：鹽酸二甲雙胍；糖尿??；藥理；合成

鹽酸二甲雙胍，英文名稱為Metformin Hydrochloride，化學(xué)名稱為1，1二甲基雙胍鹽酸鹽，英文化學(xué)名稱為1，1Dimethylbiguanide hydrochloride，其分子式：C4H12ClN5，分子量為165.62，CAS：1115704，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

鹽酸二甲雙胍為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點為223225°C，易溶于水，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，不溶于乙醚和氯仿，無臭，味苦。

糖尿病是一種危害人體健康的常見慢性終身疾病?，F(xiàn)有研究表明，二甲雙胍不僅具有降糖作用，還具有多重有益的生物學(xué)功能，近年來國內(nèi)外研究者稱之為“神藥”。

一、鹽酸二甲雙胍的溯源[14]

二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)是源于歐洲大陸流行的一種民間偏方，即稱為山羊豆（Galega）的牧草可改善糖尿病患者的多尿癥狀。山羊豆在歐洲又被稱為法國紫丁香（French Lilac），最初的使用是因其有助于瘟疫期內(nèi)動物發(fā)汗。1918年，胍類物質(zhì)從French Lilac中被提取，但因肝毒性太大而無法在臨床使用。

1925～1950年間，許多胍類衍生物，如苯乙雙胍、丁雙胍和二甲雙胍，相繼被合成，但此時胰島素的出現(xiàn)卻嚴(yán)重影響了雙胍類制劑的應(yīng)用。1978年苯乙雙胍因與乳酸酸中毒有關(guān)而被撤出市場，只有二甲雙胍仍在臨床使用。研究表明，二甲雙胍較少發(fā)生乳酸酸中毒的原因是其對電子鏈的傳遞及葡萄糖的氧化無明顯抑制作用且不干預(yù)乳酸的轉(zhuǎn)運。1998年英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲雙胍是唯一可降低大血管并發(fā)癥的降糖藥物，并能降低II型糖尿病并發(fā)癥及死亡率。2005年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南頒布，進一步明確了鹽酸二甲雙胍是II型糖尿病藥物治療的基石。2006年美國糖尿病聯(lián)合會（ADA）和歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）共同發(fā)布了II型糖尿病治療新共識，即新確診的II型糖尿病患者應(yīng)當(dāng)在采取生活方式干預(yù)的同時應(yīng)用鹽酸二甲雙胍，并將其作為貫穿糖尿病治療全程的一線用藥。鹽酸二甲雙胍在歷經(jīng)近60年的起起落落后，現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)使用最廣泛的口服降糖藥，其降糖的安全性與有效性獲得了廣泛的認(rèn)可。

二、鹽酸二甲雙胍的藥理作用[2，45]

鹽酸二甲雙胍降血糖的作用機制主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用；（2）增加非胰島素依賴的組織對葡萄糖的利用，如腦、血細(xì)胞、腎髓質(zhì)、腸道、皮膚等；（3）抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出；（4）抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖；（5）抑制膽固醇的生物合成和貯存，降低血甘油三酯、總膽固醇水平。

當(dāng)然，任何藥物都具有一定的副作用。服用二甲雙胍的主要不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在：（1）部分患者會出現(xiàn)可逆性的上消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、腹部不適、惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、口腔金屬味等等。（2）出現(xiàn)乳酸性酸中毒，表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、過度換氣、神志障礙等。

近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅具有降糖作用，還具有多重有益的生物學(xué)功能，甚至被冠以“神藥”稱號。二甲雙胍的新用途表現(xiàn)在：

（1）二甲雙胍與腫瘤。多項研究表明二甲雙胍對子宮內(nèi)膜癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等治療有幫助，并且還能預(yù)防惡性腫瘤發(fā)生。

（2）二甲雙胍與衰老。二甲雙胍可以通過抗炎與抗活性氧等防止DNA受損傷，具有抑制神經(jīng)酰胺以減少老年人肌母細(xì)胞數(shù)目和改善組織功能的作用。2015年12月，美國食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)正式批準(zhǔn)進行“二甲雙胍治療人體老化”（TAME）臨床試驗。

（3）減肥作用。當(dāng)肥胖與胰島素抵抗相關(guān)時，可通過二甲雙胍改善胰島素抵抗效能，以達(dá)到減輕體重的目的。

（4）對肥胖的高血壓患者的降壓作用。二甲雙胍不僅可起到協(xié)同降壓作用，而且可對胰島素抵抗綜合癥起到了整體控制的作用，尤其是通過改善肥胖型、頑固性高血壓病人的胰島素敏感性，由此降低血壓水平。

（5）治療多囊卵巢綜合癥（PCOS）。多年的臨床應(yīng)用證實二甲雙胍可以改善胰島素抵抗效能，恢復(fù)卵巢功能，調(diào)整月經(jīng)和降低雄激素水平，因此可治療與多囊卵巢綜合癥有關(guān)的月經(jīng)失調(diào)，改善月經(jīng)狀況和恢復(fù)排卵，治療雄激素過多癥狀，如多毛、痤瘡。

三、鹽酸二甲雙胍的合成研究

鹽酸二甲雙胍的合成起源于20世紀(jì)70年代，最早采用等摩爾的雙氰胺和二甲胺鹽酸鹽為原料，在異戊醇溶劑中加熱進行回流反應(yīng)，約1h開始出現(xiàn)結(jié)晶，繼續(xù)反應(yīng)3h，反應(yīng)完成，冷卻、過濾，以相當(dāng)于反應(yīng)物總量的熱異戊醇分兩次淋洗濾餅，抽濾至干，真空加熱干燥，制得白色結(jié)晶的鹽酸二甲雙胍，總收率為73.1%。[6]反應(yīng)式為：

鹽酸二甲雙胍有工業(yè)化應(yīng)用前景的生產(chǎn)方法有以下兩種：

（1）溶劑法。在有機溶劑存在下，雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽在不同溫度、不同反應(yīng)時間條件下進行加成反應(yīng)，粗品經(jīng)過精制得到醫(yī)用合格品。反應(yīng)使用溶劑的類型有：①=1＼*GB3醇類，如異戊醇、正戊醇、環(huán)己醇、乙二醇、丙三醇；②=2＼*GB3酰胺類，如N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺；③=3＼*GB3二甲基亞砜；④=4＼*GB3苯類化合物，如甲苯、二甲苯；⑤=5＼*GB3醚類，如乙二醇單甲醚、丙二醇單甲醚。溶劑法的反應(yīng)溫度一般為130～160°C，反應(yīng)時間一般為6～12h或更長，后處理精制需要經(jīng)過鹽酸調(diào)pH值，活性炭脫色、乙醇重結(jié)晶等多道工序。

（2）熔融法。在較高溫度下，反應(yīng)原料雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽熔化為液體后進一步反應(yīng)生成鹽酸二甲雙胍。該合成方法工藝原理簡單，生產(chǎn)周期短，但仍存在以下不足：①=1＼*GB3反應(yīng)不完全，反應(yīng)前期原料是固態(tài)，反應(yīng)后期成品是固態(tài)，只有短期的均相反應(yīng)，反應(yīng)均一性差，成品中為反應(yīng)的原料所占比例大，給后續(xù)精制帶來困難；②=2＼*GB3原料轉(zhuǎn)化率低，產(chǎn)品收率低，產(chǎn)品效益差；③=3＼*GB3生產(chǎn)存在安全隱患，雙氰胺與二甲胺鹽熔化溫度超過160°C，兩種物料在高于熔點時反應(yīng)速度快，基本上是瞬間反應(yīng)，短時間內(nèi)溫度快速上升，會發(fā)生沖料等；④=4＼*GB3對設(shè)備材質(zhì)要求苛刻，設(shè)備投資過大，生產(chǎn)操作不易控制。

近年來許多研究者對二甲雙胍的合成進行了大量的研究，旨在提高收率，減小后期廢料量。黃清華等[7]在鹽酸二甲雙胍制備方法上獲得了專利，以雙氰胺和鹽酸二甲胺為原料，按照雙氰胺和鹽酸二甲胺摩爾比為1：1～1：1.2投料，以雙氰胺重量2～4倍量的N，N二甲基乙酰胺或二甲基亞砜做溶劑，在140±5°C反應(yīng)4～8h，制備鹽酸二甲雙胍粗品；粗品用乙醇重結(jié)晶，調(diào)節(jié)pH值至5～6，脫色，攪拌降溫至10～0°C析晶，經(jīng)過過濾、干燥得鹽酸二甲雙胍精品，濾液回收溶劑。該技術(shù)合格品收率在80～85%，且純度高。由于所選反應(yīng)溶劑沸點較高，所以溶劑回收率高，還可以有效避免沖料現(xiàn)象。李慶芝等[8]以N甲基吡咯烷酮為溶劑，雙氰胺和二甲胺鹽酸鹽為溶質(zhì)，加入合成釜反應(yīng)，經(jīng)過攪拌、冷卻、甩干、洗滌、結(jié)晶、干燥等步驟，制備并獲得了鹽酸二甲雙胍，產(chǎn)品收率大于96.4%，純度大于99.93%。莫倩倩等[9]在反應(yīng)釜內(nèi)加入二甲胺水溶液，在低溫條件下滴加鹽酸水溶液，得到二甲胺鹽酸鹽水溶液，通過減壓蒸餾二甲胺鹽酸鹽水溶液，將水蒸除得到二甲胺鹽酸鹽固體；在加入DMF、甲苯和雙氰胺后，加熱反應(yīng)得到鹽酸二甲雙胍，降溫抽濾得鹽酸二甲雙胍晶體，烘料干燥得到白色鹽酸二甲雙胍。該工藝中使用了DMF和甲苯混合溶媒，使得反應(yīng)溫度降低，在125°C左右，反應(yīng)收率高達(dá)95%以上?？傮w上，該方法適合連續(xù)化生產(chǎn)，減少了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率和純度，減少了廢水排放量。許同桃等[10]以雙氰胺和二甲胺鹽酸鹽為原料，采用加熱熔融法加成反應(yīng)，分別對反應(yīng)配比、溫度、時間進行了優(yōu)化，當(dāng)二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺的配比為1：1.1、145°C～150°C時反應(yīng)2h，產(chǎn)品的總收率可達(dá)到93.2%，產(chǎn)品的純度達(dá)到97.5%。該工藝大大提高了產(chǎn)品的純度和收率，工藝可行，經(jīng)濟合理，無三廢排放。

四、結(jié)語

二甲雙胍已成為糖尿病治療的基石，也是糖尿病新藥研發(fā)的參照基準(zhǔn)。糖尿病是21世紀(jì)全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2015年全球糖尿病患者的數(shù)量已增加至4.15億。在高收入國家，高達(dá)91%的成年人糖尿病患者屬于2型糖尿病。此外，據(jù)IDF估計，全球有1.93億糖尿病患者未被確診。隨著人類對鹽酸二甲雙胍臨床應(yīng)用認(rèn)識的不斷加深，其對于人類的貢獻也將越來越大。

參考文獻：

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[4]鮑玉紅.世界抗糖尿病經(jīng)典藥物二甲雙胍的開發(fā)應(yīng)用進展[J].黑龍江醫(yī)藥，2015，28（2）：324327.

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[8]李慶芝，郭彥愷，李強.一種高純度鹽酸二甲雙胍的生產(chǎn)方法：中國，104788345 A[P].2015722.

[9]莫倩倩，倫立軍，王廣洪.一種鹽酸二甲雙胍的合成方法：中國，107445869 A[P].2017128.

[10]許同桃，溫委委，陶永，等.鹽酸二甲雙胍的合成工藝研究[J].化工時刊，2010，24（9）：1719.