我國科學(xué)家突破快速抗抑郁研究為研發(fā)新藥提供新靶點(diǎn)

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浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院和求是高等研究院胡海嵐團(tuán)隊(duì)在抗抑郁機(jī)制研究方面取得了重大突破。日前，國際頂級期刊《自然》雜志同期刊發(fā)了該團(tuán)隊(duì)的兩篇研究長文?！蹲匀弧分袊鴧^(qū)科學(xué)總監(jiān)印格致表示，同期刊發(fā)來自同一個(gè)團(tuán)隊(duì)的兩篇長文是非常罕見的。據(jù)了解，文章揭示了快速抗抑郁分子的作用機(jī)制，推進(jìn)了人類關(guān)于抑郁癥發(fā)病機(jī)理的認(rèn)知，并為研發(fā)新型抗抑郁藥物提供了多個(gè)嶄新的分子靶點(diǎn)。

抑郁癥讓科學(xué)家束手無策

一直以來，精神障礙在全球疾病總負(fù)擔(dān)中排名居首。精神障礙中，抑郁癥的發(fā)病率排名第一，達(dá)到11%。抑郁癥已嚴(yán)重?fù)p害了患者的身心健康，給社會和家庭帶來了巨大的損失。全球抗抑郁藥物的銷售額每年以百億美金計(jì)。

過去幾十年中，人類逐漸認(rèn)識到，抑郁癥不僅是心理出現(xiàn)問題，而且大腦發(fā)生了病理性的改變。

目前，抗抑郁藥物大多針對大腦中和情緒、活力相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行治療。但遺憾的是，針對抑郁癥目前藥物起效的時(shí)間非常緩慢，需要幾周甚至幾個(gè)月，而且只在20～30%的病人中起效。

近年來，一種抗抑郁領(lǐng)域的明星分子——氯胺酮為科學(xué)家提供了強(qiáng)有力的新線索?？茖W(xué)界注意到，低劑量的氯胺酮會產(chǎn)生快速抗抑郁的效果，起效時(shí)間在一小時(shí)內(nèi)，并可在70%以上的難治性抑郁癥患者中發(fā)揮作用。

不過，氯胺酮是一種麻醉劑，更是毒品“K粉”的主要成分，用它來治療抑郁是以毒攻毒，在臨床上還沒有獲批。

氯胺酮的快速抗抑郁功效，被科學(xué)家稱為“整個(gè)精神疾病領(lǐng)域近半個(gè)世紀(jì)最重要的發(fā)現(xiàn)”，針對其機(jī)制的研究，成為了世界腦科學(xué)界的前沿?zé)狳c(diǎn)問題研究。

中國科學(xué)家再度領(lǐng)跑全球

源于實(shí)驗(yàn)中一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)，胡海嵐團(tuán)隊(duì)也參與到這場全球研究的大潮中。通過長達(dá)4年的研究，在全球首次揭示了外側(cè)韁核的一種特殊放電方式——簇狀放電是抑郁癥發(fā)生的充分條件，而氯胺酮的起效原因正是有效組織了這一腦區(qū)的簇狀放電。

外側(cè)韁核是大腦中海馬體下方的一個(gè)小小核團(tuán)，是大腦的“反獎(jiǎng)勵(lì)中樞”，它介導(dǎo)了人的大部分負(fù)面情緒：恐懼、緊張、焦慮等。它與中腦“獎(jiǎng)勵(lì)中心”的單胺核團(tuán)相互“對抗”，左右了人類的情緒。

團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥小鼠模型中，韁核神經(jīng)元的放電方式發(fā)生了顯著變化。“正常小鼠是單次放電，抑郁癥小鼠呈現(xiàn)出了高頻簇狀放電行為?！焙古e例，這好比一個(gè)是步槍，一個(gè)是機(jī)關(guān)槍，“高頻簇狀放電如機(jī)關(guān)槍掃射一般，對‘獎(jiǎng)賞中心過度抑制，讓小鼠感受不到快樂，從而產(chǎn)生抑郁?！?/p>

同時(shí)，胡海嵐團(tuán)隊(duì)還解開了氯胺酮快速起效的謎團(tuán)：氯胺酮可以阻斷外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電。

新靶點(diǎn)邁出藥物研發(fā)第一步

發(fā)現(xiàn)了新機(jī)制，最終是為研發(fā)出安全有效的快速抗抑郁藥物提供科學(xué)支撐。作為基礎(chǔ)研究，胡海嵐團(tuán)隊(duì)的另一重大發(fā)現(xiàn)就是，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)嶄新的藥物靶點(diǎn)。

胡海嵐團(tuán)隊(duì)在《自然》上發(fā)表的另一篇論文揭示了另外一個(gè)快速抗抑郁分子靶點(diǎn)——存在于膠質(zhì)細(xì)胞中的鉀離子通道，對引發(fā)神經(jīng)元的簇狀放電至關(guān)重要。

同時(shí)，位于外側(cè)韁核神經(jīng)元中的另外一個(gè)離子通道——T型鈣通道也在簇狀放電中發(fā)揮著重要作用。

《自然》雜志評審人對這一系列重大突破予以了高度評價(jià)：關(guān)于外側(cè)韁核NMDA受體參與介導(dǎo)簇狀放電和氯胺酮的抗抑郁作用的發(fā)現(xiàn)非常重要、創(chuàng)新，并具有廣泛的意義。

胡海嵐表示，這些新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，將為新藥物研究提供很好的幫助。

“雖然藥物研發(fā)的道路很漫長，但我們已經(jīng)看見了曙光，并且邁出了第一步?！焙棺詈笳f道。