阿爾茨海默病的預(yù)防策略

陳煒

癡呆（dementia）是一種以獲得性認(rèn)知功能減退為主要特征，并導(dǎo)致日常生活能力、工作能力和社會交往能力明顯損害的綜合征。認(rèn)知功能減退涉及多種高級皮層功能紊亂，包括記憶、學(xué)習(xí)、定向、理解、判斷、計算、語言、視空間功能等，在病程某一階段常伴有精神、行為和人格異常，但沒有意識障礙。癡呆的種類繁多，不同的分類方法有少量的差異。按是否為變性病分類是臨床最常見的分類，它將癡呆分為變性病和非變性病癡呆，前者主要包括阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）、路易體癡呆（dementia with Lewy body，DLB）、帕金森病癡呆（Parkinson disease with dementia，PDD）和額顳葉變性（frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD）等；后者包括血管性癡呆（vascular dementia，VaD）、正常壓力性腦積水（normal pressure hydrocephalus，NPH），以及其他疾病如顱腦損傷、感染、免疫、腫瘤、中毒和代謝性疾病等引起的癡呆。絕大部分的神經(jīng)變性及大部分的血管性為不可逆性癡呆。而NPH、甲狀腺功能低下、維生素缺乏等因素導(dǎo)致的癡呆，多可經(jīng)積極治療而得以逆轉(zhuǎn)，有些甚至可以完全恢復(fù)。由炎癥、感染、腫瘤、外傷、中毒、代謝異常等因素引起者也多可經(jīng)有效治療而得以穩(wěn)定或部分改善。

阿爾茨海默?。ˋD）是一組病因未明、起病隱襲、進(jìn)行性發(fā)展的原發(fā)性退行性大腦變性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、執(zhí)行功能等認(rèn)知障礙為特征，同時伴有精神行為異常和社會生活功能減退，是老年癡呆最常見的類型，占所有類型癡呆的50%～70%。國際阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimers Disease International，ADI）發(fā)布的2015全球阿爾茨海默病報告估算，現(xiàn)今全球約4700萬老年癡呆患者，每年有1000萬的新增病例，每3秒鐘就有1例被診斷。2018年美國有570萬AD患者，每10位老年人中就有一個AD患者，65～74歲的人中有3%，75～84歲的人中有17%，85歲以上的人中有32%患有老年癡呆癥，并且還有一些沒有被診斷出來。更令人擔(dān)憂的是，預(yù)計到2050年，老年癡呆患者的數(shù)量約為現(xiàn)在的3倍，將會超過1.3億人。在低收入及中等收入國家，預(yù)計老年癡呆患病率最有可能增加。ADI預(yù)測，2015年到2050年這數(shù)十年間，高收入國家老年癡呆的發(fā)病率會增加116%，同時期中等偏下收入國家的發(fā)病率會增加223%，低水平收入國家的發(fā)病率增加速度最快，將為高等收入國家的2倍，達(dá)到264%。在全球范圍內(nèi)，2015年65歲以上老年癡呆患者的醫(yī)療、長期護(hù)理和臨終關(guān)懷服務(wù)支出達(dá)到2260億美元；隨著預(yù)測的患病率的增加，2030年全球老年癡呆費(fèi)用支出估計也將超過1萬億美元。2000年到2013年，心臟病、腦卒中、癌癥死亡率紛紛下降的同時，死于AD的人數(shù)卻增加71%，死因排名升至第五。

AD的死亡率隨著年齡的增長而增長，大于65歲人群增長的速度更快，特別是高齡老人。從2000年到2013年，65～74歲組的死亡率并沒增加，而75～84歲組增加23%，大于85歲組增加高達(dá)39%。

AD臨床治療只能延緩其進(jìn)展，新藥開發(fā)幾乎沒有成功。英國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)局2015年報告，近20年來AD藥物研發(fā)的成功率非常低：探索期只有3.8%，臨床III期只有1.2%的藥物可能有效。失敗的主要原因是臨床癥狀出現(xiàn)時，AD的腦神經(jīng)損害已不可逆轉(zhuǎn)。因此，在臨床癥狀出現(xiàn)之前篩查出可能的AD患者，對高危人群進(jìn)行干預(yù)，對AD的預(yù)防與治療至關(guān)重要。

阿爾茨海默病的危險因素

阿爾茨海默病的危險因素很多，簡單地可分為不可控因素與可控因素。不可控因素是無法避免的；而可控因素是預(yù)防的重點，只要我們足夠重視，就有可能減少或者延緩AD 的發(fā)生。

1. 不可控因素包括：

（1）年齡。年齡是最大的危險因素，大部分診斷為AD的患者都超過了65歲；幾乎每增加5歲，AD的患病率就增加一倍。65歲以上老年人中發(fā)病率在4%～7%。超過85歲，患病率增加到25%；95歲以上的老人中患病率高達(dá)60%。

（2）性別。性別也是影響AD發(fā)病的一個重要危險因素。男性的癡呆患病率比女性低19% ～29%，造成這種差別的一個可能原因是女性的壽命比男性更長，而在高齡人群中癡呆的發(fā)病率更高。

（3）家族史。有一級親屬患AD者比無家族史者患AD的可能性更大，如果父母或兄弟姐妹中有患AD，那么其可能性要比無家族史者高出4 倍；而對于65 歲以后發(fā)病的，大約30%的AD患者有癡呆家族史。

（4）載脂蛋白（APOE）ε4 基因攜帶者。APOE ε2基因能降低AD風(fēng)險，ε3基因既不能增加也不能降低AD風(fēng)險，ε4基因會增加AD風(fēng)險。診斷AD的患者中，40% ～65%攜帶ε4基因。提示攜帶一個APOE ε4等位基因的人群，其罹患AD的風(fēng)險約是正常人的3.2倍，而攜帶有兩個APOE ε4等位基因的人群，其罹患AD的風(fēng)險是正常人的8 ～12倍。

此外，與AD發(fā)病相關(guān)的危險基因還有許多，例如，α外糜蛋白酶基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因和線粒體基因等，但它們在AD機(jī)制中的作用尚未明了。

2. 可控因素包括：

（1）心腦血管疾病危險因子。越來越多的證據(jù)顯示增加心腦血管疾病的危險因子，如高血壓或者低血壓、血脂增高、血糖增高，包括腦出血、腦梗死、腦小血管病等，都與AD風(fēng)險增加有關(guān)。中年期未經(jīng)治療的收縮期或舒張期高血壓與25年后的癡呆發(fā)病相關(guān)，同時也與患者的腦萎縮、老年斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成相關(guān)；而75歲老年人的低血壓會增加AD的風(fēng)險。中年期（平均年齡50歲）外周血總膽固醇水平增高會使AD的發(fā)病風(fēng)險增高3倍。2型糖尿病會將AD的發(fā)病風(fēng)險增加54%。即使伴有腦微梗死的患者，認(rèn)知功能也會顯著降低。目前的研究認(rèn)為，高血糖與AD有明顯的聯(lián)系。

（2）社會與認(rèn)知參與。社交活動可能通過增加體力活動和腦力活動、改善情緒等多種機(jī)制影響到AD的發(fā)病風(fēng)險?？v向研究證實社交活動的減少會增加AD的發(fā)病風(fēng)險，而老年期的獨(dú)居和社交活動減少會導(dǎo)致AD的發(fā)病風(fēng)險增加2倍。消極社交包括被拒絕、接受不必要的建議等，可增加AD發(fā)生的風(fēng)險。社交活動減少有時與聽力下降有關(guān)，助聽器可以改善聽力。

（3）受教育程度。大多數(shù)的研究證實了高的教育水平對AD發(fā)病具有保護(hù)作用。受更多的教育增加了神經(jīng)元間的連接性；教育可能會通過建立認(rèn)知儲備，即塑造一個更具復(fù)原性的大腦，更好地承受神經(jīng)病理損害。

（4）抑郁癥。對1239例老年人平均24.7年的縱向隨訪研究發(fā)現(xiàn)，每增加一次抑郁發(fā)作，發(fā)生癡呆的危險增加14%。另一項20年的研究共納入了10308名35～55歲個體，發(fā)現(xiàn)50歲以上出現(xiàn)抑郁癥狀則可顯著升高癡呆風(fēng)險（1.72倍）。

（5）腦外傷。研究已證實，嚴(yán)重的腦外傷和AD的危險因素似乎有著極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。大部分的腦外傷都是可以避免的，如車禍的發(fā)生往往與我們開車、走路的習(xí)慣有關(guān)，采取危險的方式走路、開車，腦外傷就會明顯增加。高空墜落、跌倒等也是可以減少的。在進(jìn)行體育鍛煉時，要扣好安全帶、戴上頭盔保護(hù)我們的頭部，同時家里的設(shè)施要盡量防滑。

預(yù)防策略

AD預(yù)防任重道遠(yuǎn)，最好的方法是早期發(fā)現(xiàn)?？上У氖?，到醫(yī)院就診的患者，50～70%已達(dá)到中等以上。一項發(fā)表在著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》（Lancet Neurol）的綜述認(rèn)為，雖然存在一些有前途的預(yù)防線索（認(rèn)知活動、運(yùn)動、抗高血壓），但目前在發(fā)現(xiàn)良好候選干預(yù)措施方面的整體進(jìn)展并不大，并且一些藥物預(yù)防研究因安全問題而終止，或?qū)е铝薃D病例增加。這些研究方法包括抗癡呆藥物，非抗癡呆藥物（NSAID（非甾體抗炎藥）、抗高血壓藥、激素替代、降糖藥、銀杏葉），營養(yǎng)干預(yù)（補(bǔ)充維生素、咨詢），認(rèn)知活動或訓(xùn)練，體育鍛煉，綜合干預(yù)。但我們沒有必要因此而感到悲觀。來自弗雷明漢心臟研究（FHS）顯示，即使肥胖及糖尿病的發(fā)生率在上升，人口老齡化進(jìn)程持續(xù)，癡呆的發(fā)生率（累積風(fēng)險率和風(fēng)險比）在過去的30年間仍然每10年下降近20%，雖然這一比例下降僅限于至少接受了高中教育的人群；AD發(fā)生率也在下降，與APOE ε4狀態(tài)、年齡、性別無關(guān)。英國研究發(fā)現(xiàn)，教育水平增加、預(yù)防血管疾病，癡呆患病率從8.3%下降到 20年后的6.5%。

1.提高心腦血管健康水平：針對美國心臟病協(xié)會（AHA）針對心血管健康指標(biāo)“生命中的七件小事：戒煙、理想的體重、體育運(yùn)動、健康飲食以及健康水平的血壓、膽固醇和血糖”的研究發(fā)現(xiàn)，具備越多這些好的心血管健康的指標(biāo)，隨著時間的過去認(rèn)知功能下降得越緩慢，特別是在處理速度、執(zhí)行功能和情境記憶等方面的功能。在這7個指標(biāo)中，不吸煙和低水平的血糖，對于以后有更好的認(rèn)知功能似乎特別重要。與中等強(qiáng)度的體育運(yùn)動相比，低強(qiáng)度運(yùn)動和不運(yùn)動的人在處理速度、情境記憶等方面的認(rèn)知功能下降得更多，在調(diào)整了社會人口統(tǒng)計特征和血管危險因素之后，這些差異仍然存在。推斷提高體育運(yùn)動強(qiáng)度，可能是衰老導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降的一個預(yù)防靶點。

2.保持良好的睡眠：一些研究發(fā)現(xiàn)，睡眠過程中可清除β淀粉樣蛋白沉積，從而減少AD 的發(fā)生。睡眠過程中氧飽和度低和慢波睡眠持續(xù)時間減少，可導(dǎo)致腦內(nèi)微小梗死灶更多，腦萎縮更明顯，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。睡眠不足會導(dǎo)致大腦連接發(fā)生變化，導(dǎo)致突觸可塑性下降。研究發(fā)現(xiàn)，即使每天小睡一會兒，也可以使記憶成績提升73%。

3.地中海型飲食。是指有利于健康的，簡單、清淡以及富含營養(yǎng)的飲食。這種特殊的飲食結(jié)構(gòu)強(qiáng)調(diào)多吃蔬菜、水果、魚、海鮮、豆類、堅果類食物，其次才是谷類，并且烹飪時要用植物油（含不飽合脂肪酸）來代替動物油（含飽合脂肪酸）。研究發(fā)現(xiàn)，地中海型飲食可增加大腦體積，減少腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積，延緩認(rèn)知功能的下降。

4.認(rèn)知訓(xùn)練：包括閱讀、打游戲、打牌等。一項綜合了11個研究的綜述發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知訓(xùn)練在情景記憶、語義記憶、執(zhí)行功能、視空間能力、注意/處理速度、自評日常生活能力方面有一定的改善功能。另一項研究發(fā)現(xiàn)，老年人打游戲后，除多任務(wù)處理能力外，他們的記憶力、專注力等認(rèn)知指標(biāo)也有明顯改善；并且前額葉皮層的腦電波發(fā)生描寫的變化。

5.中醫(yī)中藥：幾千年來，中醫(yī)中藥在預(yù)防疾病發(fā)生方面起著重要的作用，中醫(yī)治未病的理念深入人心。研究表明，針灸能夠改善MCI患者的認(rèn)知功能，激活大腦認(rèn)知的相關(guān)區(qū)域，改善患者的記憶功能。電針頭穴治療輕度認(rèn)知功能障礙，能提高簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）和畫鐘試驗（CDT）評分，同時可增強(qiáng)圖像識別能力。耳穴按壓療法，通過刺激其相應(yīng)的反應(yīng)點及穴位，可達(dá)到補(bǔ)腎填精、活血通絡(luò)、益氣健腦增智的目的；采用耳穴壓豆可以改善認(rèn)知功能和日常生活能力。

6.物理治療：一些新的物理治療方法已顯示出良好的前景。如經(jīng)顱磁刺激（TMS）、經(jīng)顱直流電刺激在AD 的預(yù)防方面取得了進(jìn)展。多項研究已證實，TMS采用左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層刺激10次后，輕度認(rèn)知功能損害的患者的記憶力有較好的改善。目前，邵逸夫醫(yī)院精神科正在開展這方法的跟蹤研究。

總之，阿爾茨海默?。ˋD）給病人、家庭及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，在社區(qū)老年人群中開展認(rèn)知篩查，及早識別出AD，針對危險因素進(jìn)行預(yù)防，積極采取合理、可利用的治療方法，對減輕AD 帶來的危害非常重要。