脂肪酸合成酶（FAS）的研究綜述

張芮 陳斯鈺

[摘要]脂肪酸合成酶（FAS）作為一種合成脂肪酸的關(guān)鍵酶，具有豐富的酶系統(tǒng)功能，在高低等動物身上它的存在形式不同，并且它在影響生物的能量代謝中發(fā)揮著極大作用。近年來，有關(guān)于脂肪酸合成酶的研究成果越來越多。從FAS 的生理功能、結(jié)構(gòu)特性和未來應(yīng)用等方面，梳理了近幾年關(guān)于FAS的研究成果。

[關(guān)鍵詞]脂肪酸合成酶；基因結(jié)構(gòu)；生理功能；應(yīng)用

[中圖分類號]F301.24 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

1 脂肪酸合成酶的結(jié)構(gòu)特性

脂肪酸合成酶 （fatty acid synthase， FAS）的概念是在1957年由Wakil等初次提出并命名。研究發(fā)現(xiàn)FAS基因有Ⅰ型和Ⅱ型2種類型。植物中的存在的FAS屬于Ⅱ型。而哺乳類動物的FAS是Ⅰ型，它是由一條相對分子質(zhì)量為250kDa的多肽鏈?zhǔn)孜蚕噙B，形成的以二聚體為主要存在形式的多功能酶，存在于細(xì)胞漿中。脂肪酸合成酶的結(jié)構(gòu)因物種不同而存在差異。Clemente等通過研究得出人、鵝、鼠的FAS基因中都存在不翻譯的外顯子I。人與鵝的相同序列為41%，人和鼠相同序列為65%，得出其外顯子有較小的保守性。Roy等發(fā)現(xiàn)雞的FAS基因在18號染色體上。后來Joshi等學(xué)者發(fā)現(xiàn)了由7512個核苷酸編碼成2504個氨基酸組成的位于17q25上的人的FAS基因。同年研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)豬的FAS基因存在于12p1 .5。Kameda等通過實驗也測出鵝中的FAS基因全序列大約長度有50kb。據(jù)東方網(wǎng)2008年9月9日《科技日報》報道， 瑞士蘇黎世工學(xué)院的科學(xué)家們通過利用保羅謝勒研究所所采集的數(shù)據(jù)， 了解了哺乳動物中脂肪酸合成酶的原子構(gòu)成，并在《科學(xué)》雜志上發(fā)表相關(guān)的研究成果。科學(xué)家已經(jīng)研究了很久，關(guān)于哺乳動物中FAS難于令分子合成的機(jī)理。然而， 截至目前，科學(xué)家們一直在努力通過使用孤立的細(xì)菌酶來探究脂肪酸的合成過程中的每個步驟。植物之外的高等生物中的脂肪酸是分子和細(xì)胞膜的組成部分，是細(xì)胞中儲存ATP的化合物， 瑞士科學(xué)家通過原子結(jié)構(gòu)圖，發(fā)現(xiàn)了不飽和脂肪酸，并了解了這復(fù)合酶是怎樣地將底物轉(zhuǎn)移到下一個位點的原理?？茖W(xué)家認(rèn)為該結(jié)構(gòu)圖對進(jìn)一步了解FAS及表達(dá)產(chǎn)物甚至與涉及FAS周邊的一些研究具有里程碑式的意義。

2 FAS基因的生理功能

FAS 的催化合成的軟脂酸，它不僅儲存能量、參與生物膜的組成、蛋白質(zhì)酰化反應(yīng)和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號等功能，它還是組成細(xì)胞的基本物質(zhì)。FAS是一種關(guān)于脂肪酸再生能力并起重要作用的限速酶，肥胖就是由于它過度的表達(dá)，導(dǎo)致了生物體內(nèi)脂肪的沉積。然而當(dāng)脂肪酸合成酶的活力較低時， 脂肪酸不能及時的催化生產(chǎn)，而是在逐漸在細(xì)胞內(nèi)堆積， 通過對下丘腦進(jìn)行作用，從而來控制食物的攝入量?？梢娨_(dá)到降低食欲的目的，可以通過抑制FAS的活性來減少脂肪的合成，人體脂肪組織脂肪酸合成酶基因的表達(dá)與肥胖和2型糖尿病有關(guān)。哺乳動物FAS是一種很有前途的藥物靶標(biāo)：它可以通過抑制與FAS功能相關(guān)的化合物來使動物減輕體重， 具有研究多種疾病的潛在價值。有研究報告指出，脂肪酸的合成部分隨物種而變化，例如脂肪組織中合成脂肪酸的哺乳動物，但家禽主要是在肝臟合成的。分別在脂肪組織和肝臟中合成，肝臟合成的脂肪酸大約占總量的90%。Wang等用小鼠的肝臟進(jìn)行免疫組織化學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)FAS在小鼠肝臟中大量表達(dá)，特別是在肝細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。FAS基因mRNA表達(dá)量因魚類組織的不同而存在差異，如瓦氏黃顙魚 （Pelteobaggrus vachelli） 在小腸中的mRNA的表達(dá)量明顯的高于其它組織，匙吻鱘 （Polyodon spathula）則是在肝臟中表達(dá)量高于在腹腔脂肪中的表達(dá)量，而在表達(dá)量在胃中最低。研究表明，碳水化合物不僅一種重要的為脂肪酸合成酶基因表達(dá)提供能量的物質(zhì)，還對該基因的表達(dá)存在影響。很多的學(xué)者都已經(jīng)研究了不同種魚類FAS。并取得了一定的成就。

3 脂肪酸合成酶的未來應(yīng)用

3.1 FAS在疾病方面的應(yīng)用

王書云等學(xué)者通過對乳腺癌和病變?nèi)橄僦械腇AS進(jìn)行免疫組化染色實驗，得到了FAS乳在腺癌組織中的表達(dá)率和在乳腺良性病變中得陽性率分別為71.7%，15.2%的實驗結(jié)果。而且還發(fā)現(xiàn)FAS在乳腺癌組的染色強(qiáng)度十分明顯的高于其他的乳腺良性病變組，由此可知FAS在在乳腺癌組織中明顯過度表達(dá)可以作為一種來提示乳腺良性病的重要依據(jù)。研究人員通過研究乳腺癌腫瘤細(xì)胞系中的SKBR來了解FAS高表達(dá)的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FAS mRNA的豐度和FAS基因的轉(zhuǎn)錄速率得到了很大提高。Nemoto等學(xué)者通過用免疫組化的方法來進(jìn)行研究。研究了14例發(fā)育不良食管病變、6例其他類型的食管癌、80例食管鱗狀細(xì)胞癌、和4例正常食管組織，結(jié)果顯示，F(xiàn)AS在食管癌組織中和不典型的食管組織中有96.5%和92.3%的表達(dá)率，但是FAS在正常的食管組織中的基質(zhì)層細(xì)胞的胞質(zhì)中存在微弱表達(dá)。雖然表達(dá)率很低，但是FAS基因可以被檢測出存在于所有的食管癌標(biāo)本中，從而表明FAS基因參與了食管癌早期到中晚期的全過程。Crispino等發(fā)現(xiàn)FAS的表達(dá)是在確定疾病的階段很有幫助，有利于臨床治療。卵巢癌的發(fā)病率是列居第三的女性生殖器官中常見的惡性腫瘤。它的病死率占據(jù)各類婦科腫瘤疾病的首位，近年根據(jù)已有的資料統(tǒng)計顯示，其生存率偏低五年僅為25%～30%，于是怎樣去判斷卵巢癌的初期診斷指標(biāo)是非常重要的，這為卵巢癌的早期診斷提供了一種重要的依據(jù)，影響深遠(yuǎn)。但是綜觀近幾年的研究成果，在利用FAS抑制卵巢癌的道路上，我們還有一段艱難的路要走，而想這項技術(shù)投去臨床使用，去治療卵巢癌，還要經(jīng)歷一段艱難的歷程。近年來非常受到關(guān)注的FAS抑制劑，最開始是從真菌中提取出來淺藍(lán)菌素，它的機(jī)理主要是通過抑制β-酮脂酰-ACP合成從來抑制脂肪酸碳鏈的延伸，然后共價結(jié)合在FAS 二聚體的疏水袋163 位半胱氨酸活性位點上，通過此基礎(chǔ)研究學(xué)者用淺藍(lán)菌素作為模板，經(jīng)過各種優(yōu)化，最后合成了FAS抑制劑C75，通過實驗發(fā)現(xiàn)淺藍(lán)菌素低的穩(wěn)定性和活性要比C75低很多。據(jù)了解曾經(jīng)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所有在這方面展開過細(xì)致的研究，他們通過同源建模方法構(gòu)建人FAS的酮脂酰合成功能域（KS）的三維結(jié)構(gòu)，并與C75進(jìn)行分子對接，設(shè)計出活性優(yōu)于C75的新化物S8，所以FAS抑制劑存在潛在開發(fā)前景。

3.2 水產(chǎn)品營養(yǎng)方面

近幾年來，人們越來越關(guān)注營養(yǎng)品質(zhì)，營養(yǎng)學(xué)研究稱為一種的熱門課題，它主要研究的是魚類的脂類營養(yǎng)。動物有兩個來源，從頭合成和飲食中獲得的脂肪酸。脂肪酸合成酶（FAS）是必要的從頭合成的酶。在進(jìn)化過程中，F(xiàn)AS可能在動物的進(jìn)化過程中提供了明顯的優(yōu)勢能量。冷水性魚類是一種具有高蛋白質(zhì)、高脂肪的物種，豐富的礦物質(zhì)和維生素、種類齊全的氨基酸存在于它的肌肉中，不飽和的脂肪酸 中的二十二碳六烯酸（C22∶6 n-3，DHA）和二十碳五烯酸（C20∶5n-3，EPA）的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)的高于其余的淡水魚，但是它的膽固醇含量卻幾乎為零。所以它有很高的食用以及營養(yǎng)價值。隨著人工養(yǎng)殖規(guī)模地逐漸擴(kuò)大，相關(guān)的學(xué)者們非常重視魚類脂肪酸的營養(yǎng)需求、以及在它不同生長階段的代謝需求。我們做了赤點石斑魚的FAS基因的克隆及其序列分析，實驗得出FAS在赤點石斑魚的心臟中表達(dá)最高，F(xiàn)AS基因在其體內(nèi)的合理表達(dá)，或者通過在飼料添加可以提高FAS基因在體內(nèi)的表達(dá)量，使得石斑魚的肉質(zhì)更鮮美，這種方法不僅適用于石斑魚，食用性魚類都適用，這樣不僅提高了市場價值，還提高了經(jīng)濟(jì)效益。FAS 抑制劑是一種有望成為治療肥胖等頑固疾病的新型治療劑，它也可以應(yīng)用在水產(chǎn)品方面，提高食用性魚類的營養(yǎng)，淺藍(lán)菌素分子中有在體內(nèi)不穩(wěn)定的并具有很大毒性的環(huán)氧結(jié)構(gòu)，因此它限制被作為藥物去廣泛應(yīng)用。到目前為止新藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入了以生物靶標(biāo)為核心的時代，特別是以計算機(jī)模擬結(jié)構(gòu)來設(shè)計藥物的出現(xiàn)，更加豐富和完善了藥物設(shè)計理念。現(xiàn)在的人們注重營養(yǎng)，注重健康，現(xiàn)在是養(yǎng)殖的時代，怎么提高水產(chǎn)品的數(shù)量與質(zhì)量是一個難題，各種抑制劑的研發(fā)與使用也需要克服，去做大量的研究與調(diào)查，讓人們食用到更多、更營養(yǎng)的養(yǎng)殖品種。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張力莉，徐曉鋒.動物脂肪酸合成酶基因表達(dá)調(diào)控的研究進(jìn)展[J].畜牧與獸醫(yī)，2012，44（4）：101-103.

[2] Clemente N D，Ghaffari S，Pepinsky R B，et al.A quantitative and interspecific test for biological activity of anti-mullerian hormone： the fetal ovary aromatase assay[J].Development，1992，114（3）：721-7.

[3] Roy R，Gautier M，Hayes H，et al.Assignment of the fatty acid synthase （FASN） gene to bovine chromosome 19 （19q22） by in situ hybridization and confirmation by somatic cell hybrid mapping.[J].Cytogenetics & Cell Genetics，2001，93（1-2）：141-2.

[4] Joshi A K，Rangan V S，Witkowski A，et al.Engineering of an Active Animal Fatty Acid Synthase Dimer with Only One Competent Subunit[J].Chemistry & Biology，2003，10（2）：169-73.

[5] Mu?oz G，?vilo C，Noguera J L，et al.Assignment of the fatty acid synthase （FASN） gene to pig chromosome 12 by physical and linkage mapping[J]. Animal Genetics，2003，34（3）：234-235.

[6] Kameda K，Goodridge A G.Isolation and partial characterization of the gene for goose fatty acid synthase[J].Journal of Biological Chemistry， 1991，266（1）：419-26.

[7] 佚名.瑞士科學(xué)家確定哺乳動物脂肪酸合成酶的原子結(jié)構(gòu)[J].生物學(xué)教學(xué)， 2009（03）：78-78.

[8] Smith S.The animal fatty acid synthase：One gene，one PolyPePtide，seven enzylnes[J].FASEB J，1994，8：1248-1259.

[9] 張英杰， 李宗波， 劉月琴，等.不同能量水平日糧對綿羊脂肪酸合成酶（FAS）基因表達(dá)的影響[J].中國草食動物科學(xué)，2010（s1）.

[10] Berndt J，Kovacs P，Ruschke K，et al.Fatty acid synthase gene expression in human adipose tissue：association with obesity and type 2 diabetes[J].Diabetologia，2007，50（7）：1472-80.

[11] 顏新春，汪以真，許梓榮.動物脂肪酸合成酶（FAS）基因表達(dá)的調(diào)控[J].動物營養(yǎng)學(xué)報，2002，14（2）：1-4.

[12] 張宜輝，張蕊，王健，等.番鴨脂肪酸合成酶基因的克隆及填飼對其mRNA水平的影響[J].中國畜牧獸醫(yī)，2014，41（1）：84-87.

[13] Wang B，Cheng L J，Gao Z N，et al.[Activation of liver X receptor regulates fatty acid synthase expression in diabetic liver][J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2008，88（12）.

[14] 施培松.匙吻鱘和鳙的生長、肌肉品質(zhì)比較及FAS基因克隆與表達(dá)[D].武漢：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)，2013.

[15] 張力莉，徐曉鋒.動物脂肪酸合成酶基因表達(dá)調(diào)控的研究進(jìn)展[J].畜牧與獸醫(yī)，2012，44（04）：101-103.

[16] 王書云，花天放，胡宏慧，等.脂肪酸合成酶在乳腺良惡性病變組織中的表達(dá)[J].中國普通外科雜志，2007，16（3）：288-290.

[17] Nemoto T，Terashima S，Kogure M，et al.Overexpression of fatty acid synthase in oesophageal squamous cell dysplasia and carcinoma[J].Pathobiology，2002，69（6）：297-303.

[18] Crispino P，Alò P L，Rivera M，et al. Evaluation of fatty acid synthase expression in oesophageal mucosa of patients with oesophagitis， Barretts oesophagus and adenocarcinoma[J].Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2009，41（11）：S79-S80.

[19] 王曉莉.脂肪酸合酶在卵巢癌中的表達(dá)及臨床意義[D].沈陽：中國醫(yī)科大學(xué)， 2007.

[20] Moche M，Schneider G，Edwards P，et al.Structure of the complex between the antibiotic cerulenin and its target，beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase[J].Journal of Biological Chemistry，1999，274（10）：6031-4.

[21] WANG X Q.Design，synthesis，and screening of theanti-obesity compounds based on the three-dimensionalstructure of fatty acid synthase[D].Beijing：The Academy ofMilitary Medical Sciences，2005.

[22] 覃川杰.瓦氏黃顙魚（Pelteobagrus vachelli）脂肪代謝相關(guān)基因cDNA的克隆及表達(dá)分析[D].上海：華東師范大學(xué)，2010.

[23] Semenkovich C F.Regulation of fatty acid synthase （FAS）[J].Progress in Lipid Research，1997，36（1）：43-53.

[24] 于慶華.冷水魚類在北方地區(qū)的發(fā)展現(xiàn)狀[J].黑龍江水產(chǎn)，2013（6）：9-10.

[25] 常杰，?；?，李樹國.冷水性魚幼魚脂肪酸營養(yǎng)生理及其代謝機(jī)制[J].動物營養(yǎng)學(xué)報，2015，27（3）：722-730.

[26] 薛敏， 李愛杰，張顯娟.牙鲆幼魚對EPA和DHA的營養(yǎng)需求[J].水產(chǎn)學(xué)報，2004，28（3）：285-291

[27] L? Y J，GAO Y Q，OHLSON S.Short-term combination drugesign： a new model for drug discovery [J].J Int Pharm Res（國際藥學(xué)研究雜志），2009，36（1）：61-63.