膳食甘氨酸的健康保護(hù)潛力

唐彩琰

摘 要：谷胱甘肽是一種重要的清除型抗氧化劑，可以抵抗過(guò)氧化氫的促炎信號(hào)傳導(dǎo)。細(xì)胞谷胱甘肽水平的提高可能在預(yù)防和治療由氧化應(yīng)激引起的各種疾病上具有廣泛的用途。在膳食中添加N-乙酰半胱氨酸就是出于該目的。添加甘氨酸是否能促進(jìn)谷胱甘肽的合成，為此我們利用PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述。結(jié)果發(fā)現(xiàn)動(dòng)物機(jī)體組織中甘氨酸的水平低于甘氨酸的谷胱甘肽合成酶米氏常數(shù)（Km）。當(dāng)甘氨酸供應(yīng)量太少不足以維持正常的谷胱甘肽合成速度時(shí)，組織中γ-谷氨酰半胱氨酸的濃度就會(huì)升高，從而導(dǎo)致尿液中其替代代謝產(chǎn)物5-L-氧代脯氨酸的含量增多。這種代謝產(chǎn)物在素食者和其他食用蛋白水平相對(duì)低的膳食的人尿液中水平增加的事實(shí)強(qiáng)烈表明，膳食中的甘氨酸能夠限制飲食正常的人體內(nèi)谷胱甘肽的合成。此外，多項(xiàng)動(dòng)物研究報(bào)道，日糧中添加甘氨酸可以增加機(jī)體組織中谷胱甘肽的含量。甘氨酸是卟啉、嘌呤、肌酸、肌氨酸和膽汁鹽生物合成的前體物質(zhì)，是甘氨酸門(mén)控氯離子通道的激動(dòng)劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體的協(xié)同激動(dòng)劑。它可抑制蛋白質(zhì)糖化，提高丙酮酸鹽（一種有效的過(guò)氧化氫清除劑）在肝臟中的合成。補(bǔ)充甘氨酸具有改善內(nèi)皮功能、預(yù)防心臟肥大、輔助控制代謝綜合征、預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、抑制炎癥、保護(hù)肝臟和促進(jìn)有效睡眠的潛力。因此，我們有必要進(jìn)行臨床研究以評(píng)估甘氨酸對(duì)谷胱甘肽水平和各種疾病的影響。

關(guān)鍵詞：乙酰半胱氨酸；氯離子通道；胰高血糖素；胰高血糖素樣肽1；谷胱甘肽；谷胱甘肽合酶；甘氨酸

中圖分類(lèi)號(hào)：S816 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1001-0769（2018）09-0075-03

還原型谷胱甘肽和抗壞血酸是細(xì)胞內(nèi)兩種最重要的清除型抗氧化劑，前者的濃度低至毫摩爾級(jí)。還原型谷胱甘肽除了能保護(hù)動(dòng)物機(jī)體免受非特異性氧化損傷并作為谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和谷氧還蛋白的電子供體外，還能逆轉(zhuǎn)由過(guò)氧化氫介導(dǎo)的促氧化信號(hào)，而過(guò)氧化氫在許多疾病中起到重要的致病作用。谷胱甘肽也參與外源性化學(xué)物質(zhì)的結(jié)合和分泌。在動(dòng)物衰老過(guò)程中這種重要的抗氧化劑在細(xì)胞水平上會(huì)逐漸下降。因此，我們需要能優(yōu)化組織中谷胱甘肽水平的實(shí)用策略。

1 方法

我們利用PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的關(guān)鍵詞搜索功能和相關(guān)論文中的引文對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述。搜索的關(guān)鍵詞為：谷胱甘肽、谷胱甘肽合酶、N-乙酰半胱氨酸、甘氨酸、氯離子通道、5-L-氧代脯氨酸和硫辛酸。

2 膳食甘氨酸對(duì)谷胱甘肽合成的調(diào)節(jié)

已知?jiǎng)游餀C(jī)體中可供利用的半胱氨酸數(shù)量是谷胱甘肽合成的限速條件。大量的臨床和動(dòng)物試驗(yàn)文獻(xiàn)已充分證明在膳食或日糧中添加半胱氨酸——最實(shí)用的方法是添加N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）——可以促進(jìn)動(dòng)物機(jī)體合成谷胱甘肽，提高其濃度。膳食中的甘氨酸水平同樣也可以調(diào)節(jié)谷胱甘肽的合成。

三肽谷胱甘肽以2步法合成，其中半胱氨酸和谷氨酸鹽通過(guò)谷氨酸半胱氨酸連接酶連接，形成γ-谷氨酰半胱氨酸。而后該產(chǎn)物通過(guò)谷胱甘肽合酶與甘氨酸連接。人體甘氨酸的谷胱甘肽合酶米氏常數(shù)（Michaelis Constant，Km）曾報(bào)道為0.58 mmol/L和1.34 mmol/L。我們尚不清楚為什么這些數(shù)值有這么大的差異。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，年輕受試者體內(nèi)紅細(xì)胞中甘氨酸的平均濃度為 487 μmol/L，老年受試者為218 μmol/L；老年受試者連續(xù)14 d服用100 mg/kg的甘氨酸和100 mg/kg的NAC后，其紅細(xì)胞中甘氨酸的濃度上升至529 μmol/L。因此，細(xì)胞內(nèi)甘氨酸濃度似乎并不比甘氨酸谷胱苷肽合酶的Km高，甚至還低；臨床上補(bǔ)充甘氨酸可能會(huì)顯著提高細(xì)胞內(nèi)的甘氨酸水平。因此，補(bǔ)充甘氨酸可能會(huì)刺激人體合成谷胱甘肽。谷胱甘肽水平預(yù)期的升幅可能略低于合成速率最初的升幅，因?yàn)楣入赘孰某洚?dāng)著谷氨酸半胱氨酸連接酶的反饋競(jìng)爭(zhēng)抑制劑。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，日糧添加甘氨酸可以提高哺乳仔豬和燒傷、酒精誘導(dǎo)型肝損傷或果糖誘導(dǎo)型代謝綜合征的大鼠機(jī)體組織中谷胱甘肽的水平。

評(píng)估尿液中5-L-氧代脯氨酸水平的臨床研究表明，膳食中的甘氨酸確實(shí)可限制食用傳統(tǒng)膳食的人體內(nèi)谷胱甘肽的合成（與去除膳食甘氨酸的試驗(yàn)性膳食的結(jié)果相反）。當(dāng)甘氨酸的供應(yīng)量太少而不足以維持谷胱甘肽正常的合成速度時(shí)，γ-谷氨酰半胱氨酸的組織濃度升高會(huì)加快該化合物向5-L-氧代脯氨酸的轉(zhuǎn)化，最后從尿液中排出。在一項(xiàng)比較雜食者和素食者尿液中這種代謝產(chǎn)物的每日分泌量的研究中，男性素食者經(jīng)尿液排出的5-L-氧代脯氨酸比男性雜食者多86%，而女性素食者經(jīng)尿液排出的5-L-氧代脯氨酸比女性雜食者多37%。這些研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)受試者每日經(jīng)膳食提供的氮從6.2 g改為4 g時(shí)，其尿液中5-L-氧代脯氨酸的含量顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈表明，盡管甘氨酸是可以從其他底物合成的非必需氨基酸，但是一些常規(guī)膳食提供的甘氨酸數(shù)量正在限制谷胱甘肽的合成。顯然，添加甘氨酸應(yīng)該會(huì)對(duì)那些食用蛋白含量相對(duì)低的膳食的人（特別是素食者和素食主義者）體內(nèi)谷胱甘肽水平產(chǎn)生最大的影響。

這些結(jié)果表明，半胱氨酸和甘氨酸的攝入量共同決定了谷胱甘肽的合成速率。因此，在任何給定的半胱氨酸攝入水平上，增加甘氨酸的攝入量可進(jìn)一步促進(jìn)谷胱甘肽的合成，反之亦然。因此，共同補(bǔ)充N(xiāo)AC和甘氨酸預(yù)計(jì)可以協(xié)同刺激谷胱甘肽的產(chǎn)生。在之前引證的臨床研究中，老年受試者連續(xù)14 d服用100 mg/kg的NAC和100 mg/kg的甘氨酸，其體內(nèi)紅細(xì)胞中的總谷胱甘肽水平（還原型谷胱甘肽和雙谷胱甘肽）從基線水平的 1.26 mmol/L上升至2.23 mmol/L——一個(gè)略高于未服用添加劑的年輕受試者的水平。此外，還原型谷胱甘肽與二硫雙硫酮的比率從7.4∶1上升至16.1∶1，表明氧化還原狀態(tài)顯著改善，這一結(jié)果通過(guò)同期血漿中氧化應(yīng)激標(biāo)志物的減少得到了證實(shí)。甘氨酸導(dǎo)致細(xì)胞谷胱甘肽水平升高的程度尚不清楚，因?yàn)檫@些老年受試者沒(méi)有單獨(dú)服用甘氨酸或半胱氨酸。

機(jī)體組織中的谷胱甘肽水平隨著年齡的增加會(huì)呈下降的趨勢(shì)，這種現(xiàn)象可能反映了Nrf2介導(dǎo)的2期酶（包括谷氨酸半胱氨酸連接酶）誘導(dǎo)功能的下降，以及半胱氨酸和甘氨酸組織水平的降低。2期誘導(dǎo)型營(yíng)養(yǎng)保健品（如硫辛酸）可以用來(lái)抵消Nrf2活性的下降。一項(xiàng)流行病學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，雖然相對(duì)較低的蛋白質(zhì)攝入量預(yù)示著65歲以下受試者的后續(xù)死亡率降低，但在65歲以上的人群中卻出現(xiàn)相反的情況。蛋白/總熱量比值較低的人群死亡率較高。半胱氨酸攝入量不足會(huì)加劇與年齡相關(guān)的谷胱甘肽水平下降，可能在這一現(xiàn)象中發(fā)揮著一定的調(diào)控作用。甘氨酸攝入的增加可能同樣對(duì)老年人（尤其是總蛋白質(zhì)攝入量低的老年人）的死亡率會(huì)產(chǎn)生有益影響。

3 膳食甘氨酸的健康保護(hù)潛力

甘氨酸除了作為谷胱甘肽的前體外，還是卟啉（血紅素）、嘌呤、肌酸、肌氨酸和膽鹽合成的基質(zhì)。甘氨酸占膠原蛋白和彈性蛋白所含氨基酸的三分之一，因此，它是結(jié)締組織和細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分。此外，甘氨酸是甘氨酸門(mén)控氯離子通道的激動(dòng)劑，其由外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一系列組織表達(dá)。甘氨酸門(mén)控氯離子通道的激活對(duì)能夠主動(dòng)累積氯化物的細(xì)胞具有去極化作用，對(duì)那些不會(huì)主動(dòng)累積氯化物的細(xì)胞有超極化作用。血漿甘氨酸水平接近甘氨酸門(mén)控氯離子通道的Km，因此補(bǔ)充甘氨酸（這種方法能使血漿甘氨酸水平提高數(shù)倍）往往會(huì)增強(qiáng)這些通道的活性。甘氨酸也是某些神經(jīng)元中N-甲基-D-天冬氨酸通道的協(xié)同激動(dòng)劑。此外，甘氨酸可通過(guò)與蛋白質(zhì)結(jié)合的賴(lài)氨酸競(jìng)爭(zhēng)形成Schiff堿與活性醛來(lái)抑制蛋白質(zhì)糖化，并且隨后形成晚期糖基化終產(chǎn)物。甘氨酸幾乎只在肝細(xì)胞中經(jīng)過(guò)代謝產(chǎn)生丙酮酸（2個(gè)甘氨酸分子產(chǎn)生1個(gè)丙酮酸分子）；丙酮酸可以作為清除型抗氧化劑，因?yàn)樗梢苑纸膺^(guò)氧化氫。

4 甘氨酸和代謝綜合征

由于這些不同的作用，向膳食中添加甘氨酸在臨床研究中通常顯示出有趣且有益的效果。甘氨酸可以防止含高水平果糖的日糧對(duì)大鼠代謝產(chǎn)生不良影響，對(duì)胰島素敏感性、血壓、血清游離脂肪酸和腹腔脂肪儲(chǔ)備產(chǎn)生有利的影響。我們可以想象，這種現(xiàn)象部分反映了腸內(nèi)胰高血糖素樣肽1（Glucagon-like Peptide 1，GLP-1）水平的上調(diào)。分泌GLP-1的L細(xì)胞能夠表達(dá)甘氨酸門(mén)控氯化物通道，因?yàn)長(zhǎng)細(xì)胞能夠積聚氯化物，這些通道的激活會(huì)產(chǎn)生去極化的作用，從而促進(jìn)鈣內(nèi)流和GLP-1分泌。雖然添加甘氨酸對(duì)GLP-1產(chǎn)生的影響尚未在體內(nèi)試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，但已有研究證明口服明膠（一種富含甘氨酸的物質(zhì)）可以提高GLP-1水平。在早晨空腹代謝中服用甘氨酸可以促進(jìn)胰高血糖素的分泌，這可能反映了甘氨酸對(duì)胰腺α細(xì)胞直接或間接的刺激作用。因?yàn)镚LP-1和胰高血糖素均可促進(jìn)肝臟對(duì)脂肪酸的氧化，這些激素可能在調(diào)節(jié)甘氨酸對(duì)采食果糖的大鼠的保護(hù)上發(fā)揮協(xié)同作用。

D'Iaz-Flores等每天給患有代謝綜合征的患者服用15 g甘氨酸（每次5 g，每日 3次）。盡管空腹血糖值從101 mg/dL顯著上升至114 mg/dL（P=0.001），但糖化血紅蛋白含量卻從7.81%下降至6.45%（P=0.000 1），這些患者的空腹血糖值的增加可以用甘氨酸能夠刺激胰高血糖素的分泌來(lái)解釋。添加甘氨酸也能夠顯著降低收縮壓和氧化應(yīng)激血漿標(biāo)志物的水平。重要的是，在口服葡萄糖耐受性試驗(yàn)中，與單獨(dú)服用葡萄糖所產(chǎn)生的反應(yīng)相比，5 g甘氨酸與25 g葡萄糖一起服用時(shí)血漿葡萄糖水平隨后的上升速度顯著減慢。由于甘氨酸對(duì)胰島素分泌的影響相對(duì)有限，因此該作者認(rèn)為甘氨酸能在腸道中促進(jìn)產(chǎn)生一種能夠提高胰島素敏感性的未知激素。在一項(xiàng)未可控的臨床試驗(yàn)中，2型糖尿病患者持續(xù)6個(gè)月每天4次服用5 g甘氨酸，其糖化血紅蛋白水平從9.6%下降到6.9%（P<0.05）。甘氨酸對(duì)口服葡萄糖耐受性和蛋白質(zhì)糖化的有利影響可能在產(chǎn)生這種有益作用上具有協(xié)同作用。還有研究報(bào)道，患糖尿病的大鼠用甘氨酸治療后，其糖化血紅蛋白水平下降。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)型糖尿病大鼠中，研究人員已發(fā)現(xiàn)其對(duì)某些糖尿病并發(fā)癥（即腎小球硬化、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜動(dòng)脈微動(dòng)脈瘤）的有益效果。

（待續(xù)）