超濾器在中藥注射劑生產(chǎn)過程中的應用及注意事項

姜大公 尤 丹

（1.山東威高藥業(yè)集團股份有限公司，山東威海264200；2.吉林通化吉通藥業(yè)有限公司，吉林通化134000）

0 引言

中藥提取液中的成分及其結(jié)構(gòu)非常復雜，如有效成分生物堿、黃酮類、苷類、多糖類等的分子量較?。ǘ嘣?0000Da以內(nèi)），又如無效成分蛋白、鞣質(zhì)、樹脂、淀粉、熱原等的分子量較大（多在10000Da以上），利用超濾器的超濾技術[1]，通過選擇適宜的相應分子量截留值的超濾膜來處理中藥提取液，就可以達到選擇性去除無效成分、保留有效成分的目的，從而得到質(zhì)量穩(wěn)定、有效，適合患者使用的中藥注射劑。

1 超濾系統(tǒng)的組成

生產(chǎn)用中藥注射劑的超濾系統(tǒng)（圖1）由超濾器、濃縮液回流罐、超濾液收集罐、高壓泵及相應管道組成。其中，超濾器由超濾膜、膜外殼、閥門、管道、壓力表等部件構(gòu)成。

2 超濾器種類

圖1 超濾系統(tǒng)示意圖

在中藥注射劑生產(chǎn)過程中，使用的超濾器種類有卷式膜超濾器、平板膜包超濾器和中空纖維膜超濾器。

2.1 卷式膜超濾器

2.1.1 組成

卷式膜超濾器（圖2）由卷式超濾膜、膜外殼、閥門、管道、壓力表等部件構(gòu)成。

2.1.2 工作原理

卷式膜超濾器的工作原理如圖3所示。將卷式超濾膜組件裝入專用膜管，配置相應的管件、閥門、壓力表、電控箱（變頻器）、高壓泵、設備支架，最后完成整機組裝。過濾形式為切向流過濾，中藥提取液在高壓泵作用下，沿著與膜平行的方向流過，有效成分形成透過液，其余大部分中藥提取液沿著規(guī)定的路線進行快速回流，從而對膜表面進行沖刷，防止?jié)獠顦O化的發(fā)生，在藥液運動的同時保持穩(wěn)定的超濾速度。

圖2 卷式膜超濾器示意圖

圖3 卷式膜超濾器的工作原理示意圖

2.1.3 卷式膜材質(zhì)

卷式膜材質(zhì)有聚砜（PS）、聚醚砜（PES）、改性聚醚砜、聚偏氟乙烯（PVDF）。

2.2 平板膜包超濾器

2.2.1 組成

平板膜包超濾器（圖4）由平板超濾膜包、膜夾具、蠕動泵、閥門、管道、壓力表等部件構(gòu)成。

圖4 平板膜包超濾器示意圖

2.2.2 工作原理

平板膜包超濾器的工作原理如圖5所示。將平板膜包組件裝入專用夾具內(nèi)，配置相應的管件、閥門、壓力表、蠕動泵、設備支架，最后完成整機組裝，過濾形式為切向流過濾。中藥提取液在蠕動泵作用下，沿著與膜平行的方向流過，有效成分形成透過液，其余大部分中藥提取液回流至濃縮液回流罐。

圖5 平板膜包超濾器的工作原理示意圖

2.2.3 膜包材質(zhì)

平板膜包超濾器中的膜包材質(zhì)和卷式膜的膜材質(zhì)一樣，也是分為聚砜（PS）、聚醚砜（PES）、改性聚醚砜、聚偏氟乙烯（PVDF）。

2.3 中空纖維膜超濾器

2.3.1 組成

中空纖維膜超濾器（圖6）由中空纖維毛細管、膜外殼、高壓泵、閥門、管道、壓力表等部件構(gòu)成。

2.3.2 工作原理

圖6 中空纖維膜超濾器示意圖

中空纖維膜超濾器的工作原理如圖7所示。中空纖維膜超濾器是在一支空心柱內(nèi)裝有許多的中空纖維毛細管，毛細管兩端相通，管內(nèi)徑一般在0.2mm左右，有效面積可以達到1cm2，再配置相應的管件、閥門、壓力表、電控箱（變頻器）、高壓泵、設備支架，最后形成一個完整的超濾系統(tǒng)。中藥提取液在中空纖維膜外側(cè)或內(nèi)腔加壓流動，分別構(gòu)成外壓式與內(nèi)壓式超濾系統(tǒng)，整個超濾過程是動態(tài)過濾過程，不會堵塞膜表面，可長期連續(xù)運行，有效成分形成透過液，其余中藥提取液沿著規(guī)定的路線回流至濃縮液回流罐。

圖7 中空纖維膜超濾器的工作原理示意圖

2.3.3 中空纖維毛細管材質(zhì)

中空纖維膜超濾器中的中空纖維毛細管是用醋酸纖維素或銅氨膜等制成的內(nèi)徑0.2mm的毛細管。

3 生產(chǎn)用中藥注射劑超濾膜的孔徑

為了保證中藥注射劑有效成分的穩(wěn)定和用藥安全，基于中藥提取液中的有效成分分子量多在10000Da以內(nèi)、無效成分分子量多在10000Da以上，因此，8000～10000Da分子量過濾的超濾膜用于中藥提取液的精制，100000Da分子量過濾的超濾膜用于中藥提取液的粗制，粗制的過程就是為了去除大分子量的無效成分，對分子量為8000～10000Da的超濾膜起到保護作用。

4 超濾器在中藥注射劑生產(chǎn)過程中的注意事項

由于用來生產(chǎn)中藥注射劑的中藥提取液中的成分非常復雜，雜質(zhì)非常多，既有不溶于水的泥沙、纖維、鞣質(zhì)、樹脂、蛋白、淀粉等無效成分，又有溶于水的生物堿、黃酮類、苷類、多糖類等有效成分，因此，在利用超濾器加工中藥注射劑的整個生產(chǎn)過程中，為了保證產(chǎn)品質(zhì)量和設備安全，只有統(tǒng)籌考慮生產(chǎn)過程中的每一個技術加工環(huán)節(jié)，注意中藥提取液的提取、粗制、超濾精制過程中的每一步加工工藝，注意在對超濾器清洗、除熱原的過程中，避免操作失誤造成清理不徹底和交叉污染，才能保護好超濾膜，延長超濾膜的使用壽命，確保生產(chǎn)正常進行，保證中藥注射劑的質(zhì)量。

4.1 中藥提取液的提取工藝

在對中藥材提取的過程中，為了在提取前除盡中藥材中的泥沙、纖維，避免在提取過程中淀粉糊化，避免提取出纖維、鞣質(zhì)、樹脂、蛋白、淀粉等大量的無效成分，在提取前后的操作過程中要嚴格按照工藝要求進行操作：提取前，做好選、洗、潤、切、烘干、粉碎的準備工作；提取時，做好提取時間、提取溫度、提取加水量的參數(shù)控制工作，為下一步提取液的粗制和減輕超濾系統(tǒng)的負擔打好基礎。

4.2 提取液的粗制工藝

中藥材提取液加工成浸膏后，要對浸膏進行醇沉或者其他處理，以去除浸膏中的泥沙、纖維、鞣質(zhì)、樹脂、蛋白、淀粉等大量的無效成分。在這一操作過程中，不管采取何種去除雜質(zhì)工藝，都應最大限度地去除提取液中的雜質(zhì)，為下一步的超濾做好準備。

4.3 提取液超濾溫度

使用超濾器超濾中藥提取液的過程中，要控制好中藥提取液的溫度，溫度范圍應該控制在20～35℃。溫度過低，會降低藥液超濾速度，影響生產(chǎn)的正常進行；溫度過高，一些大分子量的成分會滲透過去，影響產(chǎn)品質(zhì)量；溫度過低或者過高，還會對超濾膜造成損傷。

4.4 超濾器使用前后處理

超濾器在使用前要使用注射用水進行清洗，以去除超濾膜表面和系統(tǒng)內(nèi)的雜質(zhì)和堿液。超濾器在使用后要使用注射用水和0.1%的氫氧化鈉溶液進行清洗，以去除超濾膜表面和系統(tǒng)內(nèi)的雜質(zhì)和熱原。在這一操作過程中，要注意注射用水和0.1%的氫氧化鈉溶液的溫度，溫度過低，會降低清洗效率；溫度過高，會損傷超濾膜。

同時，還要注意對各個閥門和取樣口的操作，避免留死角，造成清理不徹底，引起交叉污染和熱原檢查的不合格。

4.5 超濾器使用過程

由于中藥提取液在超濾過程中會產(chǎn)生大量的氣泡，同時伴有藥液流動產(chǎn)生的旋渦，這樣很容易造成高壓泵空轉(zhuǎn)，損毀電機。因此，在超濾過程中要控制好超濾速度，在濃縮液回流罐底部設置十字交叉不銹鋼板，能最大限度地避免氣泡和旋渦的產(chǎn)生。

5 超濾技術的特點

（1）超濾過程在常溫條件下進行，條件溫和，無成分破壞，特別適宜對中藥提取液的分離。

（2）超濾過程不發(fā)生相變化，無需加熱，能耗低，無需添加化學試劑，無污染，是一種節(jié)能環(huán)保的分離技術。

（3）超濾技術分離效率高，除了可以對中藥提取液進行超濾外，還可以采用小孔徑的超濾膜對中藥提取液中的微量成分進行回收、濃縮，效果顯著。

（4）超濾過程僅采用壓力作為膜分離的動力，因此分離裝置簡單，流程短，操作簡便，易于控制和維護。

6 結(jié)語

隨著中藥現(xiàn)代化制藥技術的不斷發(fā)展，越來越多的中藥口服固體制劑品種被加工成中藥注射劑，超濾器在中藥注射劑生產(chǎn)過程中的使用也越來越廣泛，希望本文介紹的超濾器相關知識和使用經(jīng)驗，能為超濾技術在制藥領域內(nèi)的進一步安全應用提供參考。[1]袁媛，陳峰，郭立瑋.超濾技術在中藥注射劑研究中的應用[J].時珍國醫(yī)國藥，2005，16（6）：546-547.

［參考文獻］