中國(guó)蒽環(huán)類藥物治療淋巴瘤專家共識(shí)

石遠(yuǎn)凱 孫燕 馬軍 王華慶 雙躍榮 白鷗 孫秀華 何小慧 宋永平 李玉富 吳密璐沈麗達(dá) 張會(huì)來(lái) 張明智 張清媛 蘇航 鄒立群 陳國(guó)安 金川 林桐榆 胡建達(dá) 姜文奇高玉環(huán) 黃昱 姜時(shí)雨

蒽環(huán)類藥物（anthracyclines）是在腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展歷程中具有里程碑意義的藥物，也是霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）化療的基本和重要藥物，得到廣泛應(yīng)用，即使在靶向治療、免疫治療等新療法不斷出現(xiàn)的今天，仍然是很多實(shí)體腫瘤和血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的基礎(chǔ)性治療藥物。為了進(jìn)一步規(guī)范蒽環(huán)類藥物在腫瘤治療中的合理應(yīng)用，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)組織專家制定了系列的《中國(guó)蒽環(huán)類藥物治療惡性腫瘤專家共識(shí)》，包括《中國(guó)蒽環(huán)類藥物特性專家共識(shí)》《中國(guó)蒽環(huán)類藥物治療淋巴瘤專家共識(shí)》《中國(guó)蒽環(huán)類藥物治療白血病專家共識(shí)》《中國(guó)蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌專家共識(shí)》《中國(guó)蒽環(huán)類藥物治療泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤專家共識(shí)》《中國(guó)蒽環(huán)類藥物應(yīng)用心臟毒性處理專家共識(shí)》等。這些專家共識(shí)將陸續(xù)發(fā)表，本文是《中國(guó)蒽環(huán)類藥物治療淋巴瘤專家共識(shí)》。

1 淋巴瘤治療中各蒽環(huán)類藥物的選擇

阿霉素是淋巴瘤化療方案中最經(jīng)典的蒽環(huán)類藥物，因臨床研究的證據(jù)最為充分，推薦在此類藥物中作為首選藥物。表阿霉素的心臟毒性和骨髓毒性較阿霉素輕。吡喃阿霉素的脫發(fā)、心臟毒性和骨髓毒性弱于阿霉素。米托蒽醌的心臟毒性較輕，可用于老年患者，但一線治療的療效似乎較阿霉素差，多用于解救治療。脂質(zhì)體阿霉素的心臟毒性輕于阿霉素，多用于老年淋巴瘤、皮膚淋巴瘤患者。

2 含蒽環(huán)類藥物方案在淋巴瘤中的適用范圍

化療是淋巴瘤的主要治療手段之一，蒽環(huán)類藥物是許多聯(lián)合化療方案的重要組成部分，有時(shí)需要與生物免疫治療藥物或靶向治療藥物聯(lián)合使用。淋巴瘤是一大類疾病，不同病種間的治療方案有所不同。

2.1 霍奇金淋巴瘤

HL包括以下分型：1）經(jīng)典型HL：經(jīng)典型HL的主要一線化療方案均包括蒽環(huán)類藥物。初治患者可選擇的化療方案包括阿霉素+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春花堿+達(dá)卡巴嗪（ABVD）方案、阿霉素+長(zhǎng)春花堿+氮芥+長(zhǎng)春新堿+博來(lái)霉素+依托泊苷+潑尼松（Stanford V）方案［1-2］，增高劑量的依托泊苷+阿霉素+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+博來(lái)霉素+潑尼松+甲基芐肼（BEACOPP）方案［3］、增高劑量的BEACOPP方案繼之以ABVD方案聯(lián)合放療［4］。推薦ABVD方案作為我國(guó)經(jīng)典型HL的標(biāo)準(zhǔn)方案。Stanford V方案和BEACOPP方案雖得到國(guó)外指南推薦，但在我國(guó)尚未得到普遍應(yīng)用，今后可在有條件的中心使用。復(fù)發(fā)難治經(jīng)典型HL患者可選擇的化療方案較多，常用的含蒽環(huán)類藥物的方案有美司鈉+異環(huán)磷酰胺+米托蒽醌+依托泊苷（MINE）方案。2）結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL：一線化療方案可選擇ABVD和環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（CHOP）方案等。

2.2 非霍奇金淋巴瘤

NHL是一組惡性疾病的總稱，起源于B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞或自然殺傷（NK）細(xì)胞。分為淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和成熟B細(xì)胞淋巴瘤、成熟T和NK細(xì)胞淋巴瘤。

NHL的臨床病程可以表現(xiàn)為惰性、侵襲性或高度侵襲性。一般而言，對(duì)于高度侵襲性和侵襲性淋巴瘤，無(wú)論分期如何，化療均是主要的治療手段。對(duì)于高度侵襲性淋巴瘤和B細(xì)胞侵襲性淋巴瘤，蒽環(huán)類是一線化療方案中的重要藥物。對(duì)于外周T細(xì)胞淋巴瘤，化療方案各異。CHOP方案是治療侵襲性淋巴瘤的經(jīng)典方案。對(duì)于惰性淋巴瘤，化療方案不一定包含蒽環(huán)類藥物。對(duì)于有些類型的B細(xì)胞淋巴瘤，推薦在化療基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗，以提高療效。

對(duì)于各種類型的NHL，解救治療有多種方案可供選擇。含蒽環(huán)類藥物的方案僅是多種治療中的一種選擇，米托蒽醌常出現(xiàn)在此類方案中。以下按病理類型分別介紹含蒽環(huán)類藥物方案的治療指征。

2.2.1 成熟B細(xì)胞淋巴瘤 1）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是NHL中最常見的類型，臨床表現(xiàn)為侵襲性病程。DLBCL的治療模式包括內(nèi)科治療和放療等在內(nèi)的綜合治療，內(nèi)科治療包括化療和生物靶向治療。治療策略應(yīng)根據(jù)年齡、國(guó)際預(yù)后指數(shù)（inter?national prognostic factors index，IPI）評(píng)分和分期等進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（R-CHOP）方案是DLBCL標(biāo)準(zhǔn)的一線免疫化療方案，少數(shù)醫(yī)療中心選用劑量密集的R-CHOP方案、劑量調(diào)整的利妥昔單抗+依托泊苷+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（R-EPOCH）方案。對(duì)于左心室功能差或非常虛弱的患者，可選擇利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+潑尼松+甲基芐肼（R-CEPP）、利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+脂質(zhì)體阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（R-CDOP）、利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+米托蒽醌+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（R-CNOP）、劑量調(diào)整的R-EPOCH或利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（R-CEOP）方案。對(duì)于有合并癥的年齡80歲以上患者，可采用R-mini-CHOP方案。對(duì)于伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵的患者，需要在以上方案的基礎(chǔ)上加用甲氨蝶呤全身化療或鞘注藥物。解救治療含有蒽環(huán)類藥物的方案為MINE方案。2）濾泡性淋巴瘤：1級(jí)和2級(jí)濾泡性淋巴瘤（follicular lympho?ma，F(xiàn)L）屬于惰性淋巴瘤，3級(jí)FL特別是3b級(jí)FL的治療等同于DLBCL。對(duì)于有治療指征的1級(jí)和2級(jí)FL患者，可選擇化療、免疫化療或放療［5-6］。含有蒽環(huán)類藥物的化療方案有CHOP方案，可與利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用。二線治療方案中含蒽環(huán)類藥物的方案有利妥昔單抗+氟達(dá)拉濱+米托蒽醌+地塞米松（RFND）方案。3）套細(xì)胞淋巴瘤：套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）自然病程可以表現(xiàn)為侵襲性和惰性。初始治療可選擇的含蒽環(huán)類藥物的化療方案包括硼替佐米+利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+潑尼松（VR-CAP）、R-CHOP、調(diào)整劑量的利妥昔單抗+地塞米松+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素并與高劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替（R-Hyper CVAD）方案［5-6］等。對(duì)于年輕患者可以采用高強(qiáng)度化療方案。4）伯基特淋巴瘤：伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）屬于高度侵襲性NHL，治療以化療為主，但CHOP方案療效不理想，高劑量強(qiáng)化化療可提高療效。聯(lián)合利妥昔單抗可以改善患者長(zhǎng)期生存，特別是對(duì)年齡60歲以上的患者獲益更大。但需進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性治療，并充分預(yù)防腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。BL可選擇的含蒽環(huán)類藥物的化療方案包括：CAL?GB10002（環(huán)磷酰胺+潑尼松繼以含異環(huán)磷酰胺或環(huán)磷酰胺治療數(shù)周期；大劑量甲氨喋呤+亞葉酸+長(zhǎng)春新堿+地塞米松+阿霉素或依托泊苷或阿糖胞苷；或鞘內(nèi)甲氨喋呤+阿糖胞苷+氫化可的松三聯(lián)治療方案［7］聯(lián)合利妥昔單抗、CODOX-M（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿，鞘內(nèi)注射甲氨喋呤+阿糖胞苷，繼以高劑量全身甲氨喋呤治療）/IVAC（異環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+依托泊苷及鞘內(nèi)注射甲氨喋呤）交替應(yīng)用方案［8-9］±利妥昔單抗、劑量調(diào)整的R-EPOCH或調(diào)整劑量的R-Hyper CVAD。二線治療方案中含蒽環(huán)類藥物有劑量調(diào)整的R-EPOCH。

2.2.2 成熟T細(xì)胞淋巴瘤 成熟T細(xì)胞淋巴瘤亦稱外周T細(xì)胞淋巴瘤。對(duì)于間變性淋巴瘤激酶（ana?plastic lymphoma kinase，ALK）陽(yáng)性的間變大細(xì)胞淋巴瘤，推薦方案包括CHOP-21和環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+依托泊苷+潑尼松（CHOEP-21）方案。對(duì)于外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型、ALK陰性的間變大細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤和腸病型T細(xì)胞淋巴瘤，化療方案首先考慮CHOEP、CHOP-14、CHOP-21或劑量調(diào)整的EPOCH；也可考慮Hyper CVAD方案［5-6］。二線治療中包含蒽環(huán)類藥物的方案有劑量調(diào)整的EPOCH方案和MINE方案。鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，EN?KL）對(duì)CHOP方案化療療效欠佳，目前不推薦含蒽環(huán)類化療方案用于此類型淋巴瘤的治療。

3 含蒽環(huán)類方案的藥物組成與劑量

淋巴瘤對(duì)化療敏感，蒽環(huán)類藥物的劑量與淋巴瘤療效明確相關(guān)。在患者可耐受的情況下，應(yīng)盡量給予足夠劑量和足夠療程的藥物。對(duì)于一些高強(qiáng)度的化療方案，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心按合適的劑量給予。

淋巴瘤常用的含蒽環(huán)類藥物化療方案的組成和推薦的劑量見表1。由于臨床上患者的情況各異，應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者的具體情況決定藥物劑量。臨床上如用其他蒽環(huán)類藥物替代阿霉素，則CHOP方案推薦表阿霉素劑量為60～90 mg/m2、吡喃阿霉素劑量為25～40 mg/m2、脂質(zhì)體阿霉素劑量為20～25 mg/m2。

表1 淋巴瘤常用的含蒽環(huán)類藥物的化療方案

4 蒽環(huán)類藥物不良反應(yīng)及處理

心臟毒性是蒽環(huán)類藥物重要的不良反應(yīng)，用藥前應(yīng)進(jìn)行心功能的檢查和評(píng)估，包括心電圖、超聲心動(dòng)、心肌酶譜檢查等，特別是對(duì)于有心絞痛、心律失常和心功能不全病史者，更應(yīng)該全面評(píng)估，用藥過程中應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)心功能。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性預(yù)防和治療及其他不良反應(yīng)的處理詳見《中國(guó)蒽環(huán)類藥物特性專家共識(shí)》及相關(guān)專著等。

專家組成員

顧問

孫 燕 國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

組長(zhǎng)

石遠(yuǎn)凱 國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

委員

馬 軍 哈爾濱血液病腫瘤研究所

王華慶 南開大學(xué)天津人民醫(yī)院

雙躍榮 江西省腫瘤醫(yī)院

白 鷗 吉林大學(xué)第一醫(yī)院

孫秀華 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

何小慧 國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

宋永平 河南省腫瘤醫(yī)院

李玉富 河南省腫瘤醫(yī)院

吳密璐 青海大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

沈麗達(dá) 云南省腫瘤醫(yī)院

張會(huì)來(lái) 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

張明智 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

張清媛 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

蘇 航 中國(guó)人民解放軍307醫(yī)院

鄒立群 四川大學(xué)華西醫(yī)院

陳國(guó)安 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院

金 川 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

林桐榆 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

胡建達(dá) 福建省血液病研究所，福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院

姜文奇 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

高玉環(huán) 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

執(zhí)筆人

何小慧 國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

石遠(yuǎn)凱 國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

學(xué)術(shù)秘書

黃 昱 國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

姜時(shí)雨 國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

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